[메디게이트뉴스 서민지 기자] 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 치료제 및 백신 개발에 뛰어든 국내 제약사만 20여곳에 이르는 가운데, 임상절차상 눈가림과 무작위배정은 물론 반드시 특성별로 안전성 모니터링 계획을 수립해야 한다. 
 
4일 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원은 제약기업들의 시행착오 최소화를 위해 코로나19 치료제 개발시 고려사항을 개정·공고했다.

해당 안내서에 따르면 항바이러스제의 경우 1차적으로 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2)에 대한 억제 정도를 확인하기 위해 시험관 내 시험을 실시하며, 이 시험관 내 시험에서 산출한 EC50와 CC50 등을 바탕으로 개발 가능성을 검토해야 한다.

생체 시험 자료 필수 

생체 내 시험은 코로나19 바이러스 감염 동물 모델에서 수행하는 것이 원칙이다. 다만 작용기전을 고려할 때 다양한 바이러스에 적용 가능하다고 판단되면, 코로나19 이외의 바이러스 감염 동물 모델을 이용한 생체 내 시험자료도 인정할 수 있다.

종류 제한은 두지 않으나 코로나19 바이러스와 유사성이 높은 사스(SARS-CoV) 또는 메르스(MERS-CoV) 등 베타 코로나바이러스이거나, 호흡기 감염을 일으키는 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합바이러스(RSV) 등 표적기관이 유사한 바이러스를 이용한 동물 모델에서의 시험결과가 고려될 수 있다.

이미 허가돼 사용 중인 약물을 항바이러스제로 개발하려면, 허가 시 제출된 생체 내 시험자료, 임상시험자료 및 시판 후 사용 경험 등을 토대로 코로나19 임상시험에 진입할 수 있다. 항바이러스 활성에 대한 입증이 이뤄지지 않은 약물은 바이러스 감염 동물 모델을 이용한 생체 내 시험자료가 확보돼야 한다.

급성호흡곤란증후군(ARDS)으로 인한 호흡부전이 코로나19의 주요 사망 원인으로 알려지면서 면역조절 작용을 통한 염증 억제를 목표로 하는 항염증제(면역조절제)도 활발히 개발 중에 있다. 

실제 코로나19로 인한 중증 폐렴 환자에서 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-18이 증가한다는 보고가 있으나, 대부분은 동정적 사용이나 증례보고 등에 의한 것으로 근거 수준이 낮아 추가적인 확인이 필요하다. 

또한 면역조절제의 유익성이 불분명하고 일부에서는 오히려 위해성이 더 클 수 있다는 보고 때문에 임상시험 진입 전 안전성과 개발 가능성에 대해 면밀하게 평가해야 한다. 

즉 약리기전에 따른 염증 억제 정도를 평가한 시험관 내 시험자료와 바이러스 감염 동물 모델에서의 임상적, 병리학적 유효성을 평가한 생체 내 시험자료가 필수다. 
 

식약처는 "만약 개발 중인 약물이 신물질인 경우, 심혈관계, 중추신경계, 호흡기계에 대한 안전성 약리시험의 필수시험을 ICH 가이드라인 S7A 및 S7B, S6에 따라 수행해야 한다"며 "안전성 약리시험의 필수시험은 다른 의약품과 마찬가지로 임상시험 수행 전에 완료해야 한다"고 밝혔다.

또한 "코로나19의 면역병태 생리가 타바이러스 감염질환과 다를 수 있으므로, 작용기전과 약물 부작용 등을 종합적으로 고려해 검토해야 한다"고 부연했다.

임상설계시 비뚤림 최소화해야..자문 위한 위원회서 임상 중단 요청 가능

안내서에 따르면 임상시험 설계 시 코로나19에 대한 약물의 효과 및 내약성을 평가하기 위해 이중눈가림, 무작위배정, 위약 대조, 평행군 시험을 우선 고려할 것을 권고했다. 

임상시험에서 비뚤림(bias)을 최소화하기 위한 가장 중요한 설계 방법이 눈가림과 무작위배정이기 때문이다.

눈가림 유지를 위해 임상시험 수행 시점에서의 코로나19 약물 투여 지침을 표준 치료로 간주하고 위약 또는 시험약을 추가하는 방식으로 갈 것을 제안했다.

식약처는 "표준 치료로 간주되는 약물과 작용기전이 유사하고 임상시험용 의약품의 비임상 및 초기 임상자료로서 유효성의 증거가 충분히 마련된 경우 활성 대조 시험을 고려할 수 있다"면서 "실질적 또는 윤리적 이유로 이중눈가림을 적용하지 않는 경우에는 임상시험 대상자의 선정에 영향을 받지 않도록 해야 한다"고 설명했다.

또한 "이중눈가림을 적용하지 않을 경우 1차 유효성 평가변수가 가능한 객관적인 지표여야 한다"며 "시험 대상은 코로나19 치료제의 임상시험은 PCR 검사 등을 통한 코로나19 확진자를 대상으로,  약물의 특성에 따라 환자의 중증도, 다른 항바이러스제 사용 여부, 시험대상자의 증상 발현 시점 등을 고려해 구체적인 선정·제외기준을 설정해야 한다"고 밝혔다.

병용약물, 시험대상자의 증상 발현 시점 등이 임상시험 결과에 영향을 줄 수 있으므로, 시험대상자를 가능한 균질하게 유지할 수 있는 방안(층화 무작위배정 등)을 마련해야 한다.

항레트로바이러스제의임상시험에서 HIV 환자 등 임상시험용 의약품의 적응증을 기저질환으로 가진 환자이거나 임상시험용의약품 성분의 금기 환자 또는 과민증 환자, 여명이 24시간 미만인 환자 등은 제외해야 한다. 

1차 유효성 평가변수로는 특정 시점(14일, 28일 등)의 임상적 개선과 생존률의 복합적 평가가 권장되며, 이를 위해 세계보건기구(WHO)에서 제시한 사망을 포함하는 순위척도를 이용할 수 있다. 시험대상자(중증도 등) 및 시험약의 특성(약리기전 등)을 고려하여 1차 유효성 평가항목 및 평가시점을 설정한다.

2차 유효성 평가변수로 특정 시점에 순위척도로 평가한 임상적 상태, EWS 점수, 산소치료 기간, 입원기간, 사망률 등을 고려하며, 객관적 지표가 아닌 경우를 유효성 평가항목으로 활용하려면 시험계획서에 구체적이고 명확한 정의를 제시해야 한다. 

식약처는 "바이러스학적 평가지표를 평가변수로 설정할 수 있으나, 1차 유효성 평가변수로 설정할 때에는 계획하는 임상시험의 목적, 목표 시험대상자 및 임상시험용의약품의 특성 등을 충분히 고려해야 한다"면서 "예방적 투여의 경우 순위척도, 중증도 평가, 입원 등 임상적 평가항목을 2차 유효성 평가변수로 설정하고, 증상 관련 항목을 일정에 따라 수집하면 된다"고 설명했다.

특히 "임상시험용 의약품의 특성을 고려해 안전성평가를 시행해야 한다"면서 "해당 의약품에서 확인된 독성 양상, 약리기전과 관련된 독성 발현 가능성, 표준 치료로 제공될 약물과의 상호작용 등을 평가하고, 기존에 확인되지 않았던 이상반응 발생 가능성을 고려해 모니터링 방법을 마련해야 한다"고 강조했다.

경증환자를 대상으로 하는 임상시험도 시험 종료 전 일정 시점에 한 번 이상의 실험실적 검사를 실시해 추적검사의 필요성 여부를 종합적으로 판단할 것을 권고했다.

한편 코로나19 치료제 임상시험의 경우 제한적 정보로 인해 임상시험의 진행, 안전성 자료, 주요 유효성 평가변수를 평가하고 임상시험의 지속, 변경 또는 종료에 대해 자문이 필요할 수 있다. 

이를 위해 독립적 자료 모니터링 위원회를 구성할 수 있으며, 위원회는 안전성 검토를 추가해야 한다고 판단시 임상 진행 중에 일시 중단할 수 있고 유익성 또는 무용성 분석을 통해 조기종료도 권고 가능하다.