[메디게이트뉴스] 아밀로이드 가설을 기반으로 한 치매면역치료제를 개발하려던 노력은 1995년 이후 제약회사들 사이에 유행처럼 퍼졌다. 많은 국제적인 석학들이 연구에 정진했고 제약회사들이 풍부한 자금을 임상시험에 투자했다. 그럼에도 시도했던 임상시험은 한번도 성공하지 못하고 모두 실패했다. 현재 아밀로이드 가설에 바탕을 둔 신약개발시도는 이미 식어버린 화산처럼 보이지만 밑에서는 용암이 끓고있는 휴화산과 같다. 성공사례 하나만 보여주면 연구개발 및 임상시험이 폭발적으로 증가할 것으로 기대하고 있다. 임상시험이 거듭 실패함에도 아밀로이드 가설에 큰 희망을 걸고 있는 이유는 무엇일까? 

뇌조직에 나타나는 노인반과 치매의 연관성이 1910년 밝혀진 이후, 노인반의 주요성분이 베타-아밀로이드이며 노인반이 뇌세포를 손상시키는 원인으로 1984년에 밝혀졌다. 이로부터 11년이 지난 1995년 치매를 연구할 수단으로 치매 모델 쥐를 처음으로 만들었다(아래 표).

원래 쥐의 뇌에는 치매와 관련된 플라그가 생기지 않으며 치매 증상도 나타나지 않는다. 그런데 치매의 원인이 되는 변형된 사람의 아밀로이드 전구단백질 (APP(F717V))이 발현되도록 했더니, 노인반과 같은 플라그가 뇌조직에서 생성될 뿐 아니라 치매와 비슷한 행동 및 증상을 보였다. 

치매 모델 쥐를 이용해 다양한 가설을 시험 할 수 있게 됐고, 결과적으로 치료약 개발과 관련된 연구 방향성을 설정하는데 큰 도움이 됐다. 치매를 면역학적인 방법으로 치료할 수 있을 것이라는 실험적 증거는 1999년 처음으로 나타났다. 뭉쳐진 베타-아밀로이드(Aβ 1–42)를 모델 쥐에 주사하면 플라그가 만들어 지지 않았으며 치매현상도 나타나지 않았다. 이 단백질이 백신처럼 작용해 면역반응을 유발시킨 결과였다. 이 실험으로 치매 환자들에게 생성된 아밀로이드 플라그를 제거하거나 플라그가 생성되지 않도록 하면 치매를 치료할 수 있을 것이라는 역사적인 가설이 검증됐다. 이 가설은 향후 신약개발자들에게 절대적인 영향을 미쳤다. 
 
1980년대 중반부터 치료를 위해 치매의 원인인 노인반을 제거하는 방법을 고려했는데, 치매 모델 쥐를 1999년에 성공적으로 치료한 백신을 2000년부터 사람에게 적용했다. 사람에게 베타-아밀로이드 단백질(AN1792)을 면역촉진제와 같이 주사했는데, 주사 받은 사람은 위약을 주사 받은 사람들보다 치매 진행속도가 둔화되었다. 항체 농도가 높을수록 노인반이 더 많이 줄었다.

문제는 치료된 환자들이 있었지만 뇌강(Ventricular cavity) 볼륨은 증가하고 뇌 크기가 줄었다. 결정적으로 몇명 환자들에게 심한 면역부작용이 생겼겨 임상시험을 중단했다. 노인반 근처 혈관에서 뇌조직으로 면역세포인 T-세포와 거식세포들이 들어가는 동일한 부작용이 주사를 받은 참가자 298명중 18명에게 나타난 것으로 최종적으로 확인됐다.

노인반을 없애기 위해 혈관에서 뇌막을 효과적으로 통과하면서 노인반을 줄이는 항체들도 몇 가지 개발되었지만 모두 임상시험에서 확실히 실패했다. 노인반이 제거되면서 뇌의 크기가 줄고 뇌강이 확장되는 부작용 현상이 공통적으로 일어났다. 신경퇴화 현상은 정지됐지만 거의 모두 치료 효과가 나타나는 대신 치매가 더 빨리 진행됐다. 그런데 최근 아두카누맙이라는 항체는 초기치매 환자의 뇌조직에서 노인반을 제거할 뿐 아니라 치매증상의 진전을 감소시킨다는 . 임상데이터를 본 전문가들 사이이에서도 성패에 대한 의견이 아직 엇갈리고 있다. 

면역치료 결과를 세부적으로 분석해보면 초기환자들에게 치료효과가 나타나는 경우도 있었으므로 시험디자인을 잘하면 성공할 수 있을 것 같은 여운이 남아 있다. 이 분야 전문가들은 아밀로이드 가설을 바탕으로 한 신약개발시도가 실패한 원인을 임상시험 디자인이 완벽하지 못했기 때문이라 생각한다.

지금까지 결과가 발표된 임상시험을 설계할 당시에는 몰랐던 사실들이 많았다. 임상시험 결과들을 세분해 다시 분석해보면 최소한 네 가지 안건들에 아쉬움이 남는다; ​①타겟 단백질이 적절했나? ②증상이 이미 명백한 환자들을 회복하려는 의도는 적절했나? ③임상시험에 참여한 의사들과 보조자들은 충분히 교육되었나? ④치료시기가 너무 늦지 않았나? 이 질문들에 대한 답을 찾아 계획하면 성공할 수 있을 것으로 예상한다. 이들 중에서 세가지는 임상시험에 참여시킬 대상자 혹은 병을 관리하기 시작할 시기와 연관이 있다.

치매증상은 노인반이 생긴 후 10여년 동안 지속적으로 뇌세포들의 기능이 저하되거나 사멸돼 나타난다. 치매증상이 나타난 환자들의 뇌조직은 많이 사멸돼 치료하기에 너무 늦었을 것이다. 암환자에 비유한다면 이미 전이가 일어난 암 말기 환자인 셈이다. 치매환자들에게 면역치료 효과를 보려면 환자들의 뇌조직에서 되돌릴 수 없는 연쇄반응이 일어나기 전 초기환자들을 조기에 발견해 치료해야 할 것이다.

현재 진행중인 일부 임상시험은 증상이 나타나기 전 치매 환자가 될 사람들 선별해 치매를 예방할 수 있을지 조사하고 있다. 아두카누맙이 성공에 가까운 결과를 생산한 이유는 초기 치매환자들을 대상으로 임상시험을 시행했기 때문이다. 아두카누맙의 임상결과를 미국 식품의약국(FDA)에서 일부라도 인정한다면 아밀로이드 가설의 입지가 강화되며 치매면역치료제 개발이 다시 활성화 될 것이다. 


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