[메디게이트뉴스] 풍부해진 식단과 운동부족 때문에 현대화된 사회에 사는 성인들에게 고지혈증이 널리 퍼졌다. 미국에 있는 작은 회사 '아마린(Amarin)'은 해양물고기에서 추출한 오메가-3-지방산을 초고지혈증 치료제로 개발해 2012년 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득했으며, 8년의 추가 임상시험 끝에 2019년 11월 14일 FDA로부터 적응증을 대폭 확대할 수 있는 기회를 확인했다.

초기 2009년 임상시험에서부터 지금까지의 여정이 롤러코스터같은 드라마였으며, 앞으로 시장개척 과정도 역전의 드라마를 펼칠 가능성이 있을 뿐 아니라 심장질환치료의 총아로 부상할 것으로 예측되므로 세부적인 사실들을 분석해 봤다. 

고지혈증이란 혈중 콜레스테롤 또는 중성지방(triglycerides)의 농도가 증가한 상태이며 그 자체로는 증상이 없으며 질병이 아닌데 아이러니하게도 '침묵의 병'이라 알려졌다. 동맥경화, 협심증, 심근경색, 심장마비와 같은 심혈관계 질환 및 뇌졸증과 같은 무서운 질병의 원인이므로 혈중 지질의 농도를 적정수준 아래로 유지해야 한다.

중성지방은 콜레스테롤과 함께 우리 몸에 있는 지질의 주요 성분이며 꼭 필요한 에너지원이지만 현대사회에서 고지혈증의 원인이 됐다. 콜레스테롤은 좋은 고밀도-콜레스테롤과 나쁜 저밀도-콜레스테롤로 나누며 일반인들도 문제점과 치료방법에 대해 많이 알고있다. 그에 비해 중성지방에 대한 위험성과 치료에 대한 관심과 지식은 일반인들 사이에 상대적으로 낮다. 또, 연구자들 사이에서도 중성지방이 어떤 기전으로 심장질환에 영향을 미치는지 정확한 역할에 대해 의견이 일치하지 않고 있다.

세계보건기구(WHO)의 분류 방법에 따라 분류된 고지혈증을 살펴보면 유형들마다 높은 중성지방의 농도가 문제의 중심에 있다(맨아래 Box 참조).

중성지방이 원인인 고지혈증을 개선하는 방법은 콜레스테롤 때문에 발생하는 고지혈증 개선 방법과 유사하다. 중성지방의 혈중농도가 높으면 생활 습관과 식생활 습관을 변화시켜 상태를 개선 하도록 추천한다. 체중감량과 적당한 운동이 좋으며, 과당 섭취를 줄이고 음식에서 지방섭취를 감소시킨다. 해양 조류, 밤이나 호두같은 견과류, 해바라기씨나 호박씨와 같은 식물의 씨앗, 오메가-3-지방산 등이 좋은 것으로 알려져 있다.

식생활 변화로 중성지방 양이 변하지 않으면 약을 처방하는데 오메가-3-카르복실산이 주성분인 에파노바(Epanova)를 사용하거나, 심혈관 질환이 염려될 때는 심각한 부작용이 보고돼 있지만 스타틴(statin)을 사용한다. 

아마린은 오메가-3-지방산이 많은 음식이 중성지방의 농도를 낮추고 심장질환 예방효과가 있는 사실에 착안해, 물고기 오일에 풍부한 오메가-3-지방산을 96% 수준으로 정제한 불포화 지방산인 바세파(Vascepa, 성분명 icosapent)를 신약 후보물질로 개발해 2009~2011년 임상시험을 시행했다.

임상시험의 대상은 혈중 중성지방 농도가 500~2000mg/dL로 매우 높은 사람들이었다. 참고로 135mg/dL을 정상으로 본다. 매일 4g씩(1일 2회 2g) 12주 복용하면 나쁜 콜레스테롤인 LDL의 양은 증가하지 않으면서 위약을 복용한 집단에 비해 혈중 중성지방이 33% 감소했다. 좋은 콜레스테롤을 제외한 총 콜레스테롤 양도 위약을 복용한 그룹에 비하여 18% 감소했다. 특히 나쁜 콜레스테롤 중에 하나인 VLDL 양은 위약을 복용한 집단에 비해 29% 감소했다.

이 임상시험에 참여한 환자들은 바세파를 복용한 사람들 76명과 위약인 글리세린을 복용한 75명을 합해 총 151명이었다. 임상시험결과를 바탕으로 나쁜 콜레스롤의 양을 높이지 않으면서 중성지방농도가 매우 높은 환자들의 혈중 중성지방의 농도를 낮추는 약으로 2012년 FDA로부터 허가를 획득했다.
 
오메가-3-지방산인 바세파를 신약으로 허가한 2012년 당시에는 처방 조건이 매우 까다로웠다. 첫째, 혈액 내 중성지방의 농도가 500~2000mg/dL로 매우 높은 환자들에게만 처방을 할 수 있도록 허가했다.

둘째, 이 약의 효능으로 예상되는 췌장염의 위험이나 심혈관질환의 위험을 줄인다는 암시를 하지못하도록 세부적인 문구를 첨가했다. 구체적으로 '췌장염(pancreatis)의 위험성에 대해 효과가 있는지 확인하지 않았다'는 문구와 ‘심혈관 질환에 의한 사망률(mortality)이나 이환율(morbidity)을 떨어뜨리는 치료효과를 확인하지 않았다’라는 문구였다.

또, '바세파를 복용하려면 영양을 충분히 섭취하고 신체활동을 계속해야 하며 약을 복용하는 도중에도 이런 활동은 계속해야 한다'고 명시했다.

약에 의한 부작용이 거의 없었으며 고지혈증 환자들에게 효과가 있었지만 이런 제약 조건이 있었기 때문에 미국내에서 처방 받을 수 있는 사람들은 400만명 정도로 한정됐다. 

앞에서 언급한 제약조건들을 수정하기위해 아마린은 2011년 11월부터 2018년 5월까지 8년간 추가적인 임상시험을 시행했다. 총 1만 9212명의 환자들을 모집해 임상시험에 적합한 환자 8179명을 11개국에서 선별해 평균 4.9년간씩 8160명 환자들을 추적 조사했다.

환자들의 혈중 중성지방 농도는 200~500mg/dL인 고위험군과 135~200mg/dL인 저위험군 이었다. 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 심장마비, 동맥혈관재생, 협심증에 의한 입원감소 등을 1차평가지수로 설정했는데, 약은 모든 항목에 대하여 통계적으로 뚜렷한 효과를 나타냈다. 

당연히 2011년에 마쳤던 임상시험에서 보았던 바이오마커들은 모두 위약에 비해 바세파를 복용한 환자들에게 통계적으로 유의미하게 감소시키는 효과를 보였다(표 2). 2011년 FDA에 제출했던 데이터처럼 중성지방의 농도를 낮췄으며 5년간 부작용이 거의 없이 지속적으로 효과를 유지했다.

뿐만 아니라, 이번 임상시험에서 1차 평가지수로 선정했던 심장질환과 관련된 모든 증상 및 관련 입원환자수가 현저하게 줄었다(; ). 정리하면, 고순도 오메가-3-지방산 바세파는 혈중 중성지방을 낮추고 심혈관질환을 예방하는 효과를 보였다.
 
임상시험결과가 이렇게 완벽해 보였지만 2019년 11월 14일 FDA 자문위원회의가 소집됐다. 종종 적응증 확장을 위한 임상시험을 시행해 긍정적인 결과가 생산되면 자문위원회를 소집하지 않고 라벨을 수정할 수 있도록 허가한다. 이런 관행과 달리 자문위원회가 소집됐기 때문에 긴장하는 투자자들이 많았다. 임상시험 단계와 초기 임상시험 결과가 나왔을 때부터 떠돌던 임상계획의 비합리성 및 이 약물의 효능에 대한 부정적인 말들이 재등장하기도 했다.

한편으로는 약물의 처방을 제한하는 라벨이 바뀌어 심혈관질환 치료제로 될 수 있다는 기대감도 컸다. 임상시험 결과를 계획했던 대로 인정받는다면 처방으로 예상되는 미국에 있는 환자군이 현재 400만명에서 최고 8000만명까지 증가할 가능성이 보였다. 이런 기대감이 실현되거나 무너질 수 있는 중대한 상황이었기 때문에 자문회의 회의가 진행되는 동안 개발사의 주식은 잠정적으로 주식시장에서 거래가 중지되었다. 

이 회의가 소집되기 전 FDA는 REDUCE-IT 임상시험계획에 명기된 대로 중성지방질 농도가 200~500mg/dL인 심혈관질환을 앓고 있는 45세 이상 고위험군 환자들(표 3)에게 치료 효능이 있다고 잠정적으로 인정했다. 문제는 저위험군 환자들에 대한 임상결과에 대한 해석에 주관사와 의견 차이를 보였다.

FDA입장에서 보면 대다수 저위험군 환자들이 임상시험계획에 명기된 내용과 달리 72% 환자들이 175mg/dL 이상의 혈중지방 농도를 보이며, 99%는 당뇨병환자 이며, 95%는 혈압치료제를 먹고있는 고혈압환자들 이었으므로 저위험군이 아니라 고위험군과 별 차이가 없다고 보았다. 이 안건이 자문위원회를 개최한 주요 이유로 판명됐다.