[메디게이트뉴스 서민지 기자] 인구고령화 등으로 퇴행성 관절염 환자는 매년 전세계적으로 급증하지만, 아직까지 통증 완화를 위한 진통제만 있을 뿐 근본적인 치료제가 없어 미충족 의료 수요가 매우 높은 실정이다.

27일 제약바이오업계에 따르면 많은 기업들이 미충족 수요 해결을 목적으로 줄기세포 등 첨단재생바이오의약품에 대한 연구를 이어가고 있다.

엑소스템텍 조우용 대표(한양대 에리카 재료공학과 교수)는 최근 열린 2022첨단재생의료 교육포럼에서 엑소좀 기반의 퇴행성관절염 치료제 개발 과정을 소개했다.
 

엑소좀은 세포가 분비하는 50~150 나노미터(㎚) 크기의 소포외소포다. 줄기세포가 방출하는 엑소좀 안에는 줄기세포의 원래 기능인 조직이나 기관이 손상됐을 때 복원하려는 유효물질이 RNA나 단백질 형태로 담겨져 있다. 

엑소좀 기반 신약은 약물 전달 능력과 재생 치료 효과가 뛰어나고 보관과 유통이 수월하며, 이같은 특징을 기반으로 엑소스템텍은 현재 퇴행성 관절염 치료제 EST-P-EXO1(CARTISOME®)를 비롯해 간 섬유화 치료제, 폐 섬유화 치료제, 건염 치료제, 파킨슨 질환 치료제 등을 개발 중이다.

EST-P-EXO1은 인체 줄기세포 유래 엑소좀(Exosome) 기반 골관절염 치료제 후보물질로, 줄기세포의 재생인자와 항염증 성분을 포함하고 있어 골관절염에 의해 손상된 연골조직에 대해 재생 효과와 염증 조절을 통한 통증 억제 효능이 있는 것으로 알려졌다.

실제 무릎 연골이 손상된 동물모델에 대한 비임상 연구를 통해 손상된 연골의 유의미한 재생과 염증성 통증 억제 효과를 확인했으며, 독성 반응도 나타나지 않았다.

이를 근거로 올해 4월 식품의약품안전처에 국내 임상 1상 진행을 위한 임상시험계획(IND)을 신청했으며, 임상시험 의약품 생산은 코오롱바이오텍이 의약품 위탁생산(CMO)은 차바이오가 맡는다. 임상시험은 의정부성모병원(임상책임자 김석중 교수)에서 시행하며, 임상시험수탁기관(CRO)은 메디헬프라인이 한다.

조 대표는 "현재 개발하는 것은 물리적 방법으로 특정 마이크로를 엑소좀 안에 넣는 치료제"라며 "MMP와 염증성 사이토카인 레벨을 조절해 연골기질 파괴와 세포자극에 의한 통증과 염증 반응을 억제하고, 이어 관절염을 유발하는 M1마이크로파지의 활성화를 억제하며 조직 재생을 촉진하는 M2마이크로파지로 분극화를 유도한다. 이와 함께 연골세포를 증식시킨 후 이를 손상된 부위로 이동을 촉진시킨 다음 연골기질 합성 증가를 통해 연골조직을 재생시킨다"고 설명했다.

이어 "이를 상용화하려면 고순도·고효능의 엑소좀을 대량생산하는 것이 중요한데, 현재 1000바이알까지 생산가능한 무균 GMP기술을 확립했다. 동시에 특허출원(기능성 엑소좀 제조를 위한 십자류 여과장치의 새로운 용도 및 초고농도 의료용 엑소좀 용약 제조를 위한 연속농축 시스템)을 완료했다"고 부연했다.

임상1상은 30명을 대상으로 3회 반복투여하는 방식이기 때문에 90바이알이 필요하며, QC를 위한 100바이알까지 더해 총 200바이알정도를 소요할 것으로 예측했다. 

조 대표는 "해당 의약품은 단순한 합성화합물이 아니기 때문에 환자에게 세포 공여부터 배양, 셀뱅크(세포은행) 구축, DS, DP 등 7단계의 퀄리티 컨트롤(질 제어)이 이뤄지도록 관리한다. 이때 효력, 순도, 무균, 안전, 부형제 제어 등 5가지의 관점으로 품질평가를 하고 만족해야만 다음 단계로 갈 수 있도록 한다"고 밝혔다.

또한 엑소좀 관절에 10의 9승계 또는 10의 10승계를 넣어야 하면 이걸 정확하게 넣었는지 확인하는 방법이 없는데, 엑소스템텍은 엑소좀의 프로틴 양, 농도, 사이토카인 분석, 내부인자 분석 등 간접적으로 확인할 수 있는 기술도 확보하고 있다. 
 

이같이 줄기세포 기반의 치료제는 품질과 안전성 관리가 매우 중요하다. 국내 품목허가가 이뤄진지 10년이 지난 1세대 줄기세포치료제 카티스템 역시 아직까지도 장기 추적관찰 연구가 이어지고 있다. 

이날 성균관의대 삼성서울병원 하철원 교수는 '관절염 연골재생 치료를 위한 제대혈 유래 줄기세포 치료제 개발 경험 및 임상적용 결과'를 주제로, "외상성 또는 퇴행성 관절연골 결손 회복을 위한 치료제며, 지난해 6월까지 1만건이 넘는 임상시험이 이뤄졌다"고 발표했다.

카티스템은 메디포스트가 지난 2001년부터 11년간 개발한 세계 최초 동종 제대혈 유래 줄기세포 치료제로, 염증의 억제는 물론 손상된 연골 조직을 자연 상태의 연골로 재생시키는 치료제다.

하 교수는 " VAS(시각 아날로그 척도)와 IKDC(국제 기능성 및 활동성지수)가 24주 동안 향상했고, 장기간에 걸친 추적관찰에서 비대증, 골수형성, 종양 발생 등 이식 관련 합병증은 나타나지 않았다. 특히 최대 10년까지 추가 무릎 수술 사례도 없었다"고 설명했다.

이어 "3상 임상시험에서 카티스템과 마이크로프랙쳐(기존) 비교 연구를 진행했는데, 조직검사는 유의하게 나왔다. 다만 통증과 기능점수 등에서 유의미한 차이는 없었는데, 5년간 팔로업(추적관찰)에서는 결과적으로 유의한 것으로 나타났다"면서 "미국, 일본 등 해외 품목허가를 위한 임상시험에서도 유의성을 확보하는 결과를 얻으면 허가가 가능해질 것"이라고 내다봤다.

입셀(YiPSCELL)은 유도만능줄기세포(iPSC·induced pluripotent stem cell) 연구와 치료제 개발을 이어가고 있으며, 특히 자사의 R&D파이프라인 중 iPSC로 제작한 관절강 내 직접 주사 가능한 3차원 골관절염 연골세포 치료제 후보물질이 MIUChon™ 가장 빠른 속도로 임상진입에 나서고 있다.

현재 입셀이 가장 집중하는 분야는 연골세포를 주성분으로 골관절염 세포치료제(MIUChon)는 기존 제품과 달리 주사가능한 연골 오가노이드 형태로, 수술 없이 줄기세포를 직접 주입해 연골을 재생·회복시킨다는 특징이 있다.

식약처에 임상1상시험을 위한 IND를 제출했으며, 엑소좀 응용과 후속 파이프라인 개발 가능성 등도 검토 중이다.

또한 기존 골수, 지방, 제대혈과 달리 유도만능줄기세포 플랫폼은 기 구축된 세포주를 통해 무한 증식과 대량 생산이 가능하기 때문에 균일한 품질의 제품을 대량 공급할 수 있어 상업화에도 유리할 전망이다.

한편 유한양행은 엔솔바이오로부터 기술을 가져와(라이선스인) 미국 스파인 바이오파마에 개발 권리와 글로벌 판권(한국 제외)을 기술수출(라이선스아웃)한 퇴행성디스크 치료제 YH14618(SB-01, 레메디스크)의 임상 3상시험을 진행 중이다.

YH14618은 수술 없이 척추 부위에 주사해 디스크 재생을 유도시키는 기전의 펩타이드 의약품으로 아직 근본적인 원인과 치료법이 없는 퇴행성 디스크 시장에서 미충족 수요를 충족할 신약으로 기대를 받고 있다.

또한 엔솔바이오는 해당 후보물질을 마련한 플랫폼 기술을 기반으로 퇴행성관절염 펩타이드 신약(E1K)도 개발 중이다.

엔솔바이오는 분자간 상호작용 네트워크 분석시스템인 ETONS(Ensol Trans-Omics Network System) 플랫폼으로 인체 또는 동물, 식물, 미생물에 있는 모든 단백질, 유전자, 대사산물들의 상호작용에 대해 3차원 네트워크로 시각화한다. 통합오믹스네트워크 분석 시스템인 ETONS 2.0로 약물의 작용기전과 독성유발 여부를 예측한다.

E1K는 이미 동물 골관절염 치료제(조인트벡스)로 국내외에서 시판 중이며, 사람 대상 치료제는 최근 1a상에서 기능개선 효능과 안전성을 확인하고 국내 1b/2상을 시행하고 있으며 진행 중이다.