[메디게이트뉴스 서민지 기자] 휴미라의 등장으로 류마티스관절염 등 자가면역질환의 새로운 치료기회가 확대됐으나, 여전히 절반 이상의 환자들이 미충족수요 문제를 겪고 있는 실정으로 나타났다. 이에 여러 제약기업들이 자가면역질환 시장에 뛰어들고 있다. 

HK이노엔(CJ헬스케어) BIO기술센터 이정민 박사는 18일 바이오코리아2020 항체 산업의 기술 혁신 컨퍼런스에서 다중면역 조절 기능의 이중항체를 개발 중이라고 밝혔다.

자가면역질환은 비정상적인 면역 발생으로 발생하는 질병으로, 장기에 따라 100여종의 질환이 있으며 류마티스관절염이 대표적이다. 글로벌 제약시장을 주도하는 항체의약품 시장에서 항암제에 이어 2번째로 큰 시장을 형성하고 있으며, 높은 성장률을 보이고 있다.

자가면역질환 시장은 20조원에 달하며 이 중 70%는 TnF α (알파) 차단제(blocker)가 차지한다. TnF α 외에도 IL1, IL6 IL17, IL23, 염증성 사이토카인 활성화를 비롯 T세포 또는 B세포 활성화 등 다양한 원인을 타깃으로 하는 치료제들이 있다.

그럼에도 불충분한 반응률 때문에 류마티스관절염에는 미충족 수요(Unmet medical needs)가 존재한다. 다양한 치료제에도 불구하고 MTX치료 경험이 없는(MTX-naive) 환자를 기준으로 볼 때, 반응률 70% 이상인 환자는 50% 미만에 그친다. 즉 나머지 환자들에게 효과를 보이는 치료제가 필요한 상태다.



이 박사는 "염증 반응이 개개인마다 상이해 통일된 치료제 사용할 수 없다. 개인별 맞춤치료제를 찾아야 한다"면서 "특히 TnF α 관련 환자에서 더욱 효과적인 치료제가 없어 관련 치료제 개발이 시급하다"고 강조했다.

실제 해당 환자에 다양한 치료제를 투약했을 때 20% 미만 환자에서만 70%의 반응률이 나왔다. 나머지 80% 환자는 유효성 나타내는 치료제가 없다는 의미다. 

이 박사는 "기존 치료제보다 반응률, 효과가 높은 신약이 필요하다. 이를 위해서는 새로운 타깃이나 작용기전(Mechanism Of Action, MoA)을 가져야 한다"면서 "그중에서도 TnF α 치료에 효과를 갖는 치료제가 필요한 상황"이라고 밝혔다.

이 박사는 "기존의 다양한 치료제들이 유효성에서 한계점이 있는 것은 류마티스 병변 위치가 1~2개 사이토카인이 아닌 후천면역·선천면역(adaptive immunity, innate immunity)이 모두 활성화돼 있기 때문"이라고 설명했다.

사이토카인 30여종, 세포 10여종 이상의 다양한 면역시스템이 불규칙적으로 상호보완적으로 작용하고 있어서 하나만 치료한다고해서 과활성면역을 하향 조정하는 효과를 보이지 않게 된다.

특히 후천면역 제어기전이 부족해 TnF α 나 IL1, IL6 등에 즉각적 반응할 뿐 깊고 오래 반응하는 약은 없는 실정이다. 

이 박사는 "선천면역과 후천면역을 동시에 제어할 수 있으면 치료효과가 높아진다"면서 "이에 따라 이를 같이 제어하는 것을 타깃으로 하는 이중항체 개발에 나선 것"이라고 했다.

즉 HK이노엔 연구소가 개발 중인 다중면역조절 이중항체(IN-B004)의 콘셉트는 선천면역과 후천면역을 동시에 제어하는 것이며, 이는 TnF α는 물론 OX40, OX40L 등을 타깃으로 한다.

OX40는 T세포에 존재하는 것이며, OX40L는 APC에 존재해 양쪽의 신호를 갖는다. 이를 자극하면 Th1, Th17, 염증성 사이토카인 등이 유도되고 다른 면역세포의 활성화도 같이 일어난다.

즉 이들을 블로킹하면(차단하면) 다양한 면역세포들을 하향조정할 수 있는 것이다.

이 박사는 "OX40, OX40L 신호(시그널)는 자가면역질환 중 중요한 요인인 자가항체 생성에도 중요하다. 이들의 신호 자극 오면 T세포는 폴리큘라 헬퍼 T세포로 분화되고, 이는 B세포와의 크로스토크로 자가항체 형성이 줄어든다"면서 "자가면역질환을 유도하게 되면서 자가항체 형성이 줄어드는 원리"라고 했다.

이어 "OX40, OX40L 제어시 단순 면역 세포를 하향조정하는 동시에 원인에 가까운 자가항체를 같이 줄이는 효과를 같이 낼 수 있다"면서 "OX40L은 후천면역을 제어하는 효과적인 타겟이 되는 것"이라고 밝혔다.

이 박사는 "류마티스 환자 증상 심해질수록  OX40, OX40L 발현 증가하며, 류마티스와 10종 이상 자가면역질환에서도 OX40L 연관돼 있는 것으로 보고된다. 즉 이를 타깃으로 하는 이중항체 개발시 류마티스 외에도 다양한 질환에서 활용할 수 있다"고 내다봤다.

현재 이노엔 연구소는 IN-B004에 대한 인비보, 인비트로(In vivo/In vitro)를 확인했으며, 그 결과 여러 자극을 같이 줬을 때 시너지 효과가 나타났다.

인비보에서 OX40L, TnF α 항체를 같이 제어하면 각각 할 때보다 더욱 극적인 효과가 발생했다.

이 박사는 "류마티스 환자의 경우 T세포, B세포 등 12종의 면역세포가 과활성화돼 있는데, 지금까지 치료제는 이중 일부만 제어했다"면서 "IN-B004의 경우 면역세포 전체에 영향을 끼칠 수 있고, 100% 가까운 커버리지를 보여 줬다"고 주장했다.

이 박사는 "높은 유효성 예측되면 부작용 우려가 있지만, 인비보(In Vivo) CIA 마우스 모델에서 투약시 OX40L를 타깃으로 할 경우 T셀 전체, 면역세포 전체가 아닌 일부 과발현 영역만 표적으로 작용해 부작용 우려도 적을 것으로 예측됐다"고 밝혔다.

이는 OX40L, TnF α 등을 같이 차단하면 다중 면역을 제어할 수 있는 동시에 자가 항체 감소와 부작용을 최소화하는 장점이 있다는 의미로, IN-B004 이중항체를 만들면 미충족수요 충족하는 혁신치료 후보가 될 것으로 그는 전망했다.

이 박사는 "이미 마우스 실험을 통해 휴미라 대비 유사한 효능을 확인한 만큼, 올해 하반기 원숭이 실험을 할 예정이다. TnF α 까지 타깃으로 하기 때문에 동등 이상의 결과를 확보할 수 있을 것"이라며 "이 독성시험 등을 모두 마친 다음 오는 2021년에는 1상에 본격적으로 들어갈 계획"이라고 밝혔다.