[메디게이트뉴스 박도영 기자] 2022년 하반기 가장 기대를 모았던 로슈(Roche) 알츠하이머병 치료 후보물질 간테네루맙(gantenerumab, RG1450)의 3상 임상시험 결과가 실망으로 이어지면서 남은 아밀로이드 표적 후보물질에 대한 관심이 쏠리고 있다.

로슈는 최근 간테네루맙이 중추 임상시험 Graduate 1과 Graduate 2 모두에서 1차 평가변수를 충족시키지 못했다고 발표했다.

간테네루맙은 모르포시스(MorphoSys)와 공동으로 개발한 완전 인간 단클론 IgG1 항체다. 베타-아밀로이드를 표적하고 결합해 뇌의 면역세포(미세아교세포)를 활성화함으로써 아밀로이드 플라크를 제거하고 추가 축적을 방지하도록 설계됐다.

간테네루맙은 앞서 진행된 대규모 임상시험 2건에서도 실패를 경험했다. Scarlet Road 연구는 중간 무용성 분석에서 임상치매평가척도(CDR-SB) 변화 목표치를 달성하지 못하면서 2014년 말 중단됐고, Marguerite Road 연구 역시 무용성 분석 이후 등록이 중단됐다. 두 임상시험은 상대적으로 낮은 용량(4주마다 105㎎ 또는 225㎎)을 사용했다.

당시 임상시험은 참가자에게 간테네루맙을 월 1200㎎까지 투여하는 오픈라벨 연장 시험으로 전환됐다. 그 결과 아밀로이드 플라크를 유의하게 감소시키는 것으로 나타나 2021년 10월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신치료제 지정을 받았다. 현재 두 연구의 오픈라벨 연장에 대한 롤오버 오픈라벨 연구인 Open RoAD가 진행 중이다.

이어 Graduate 1과 Graduate 2 임상시험에서는 이전 연구보다 용량을 높여(4주마다 1020㎎ 또는 2주마다 510㎎) 효능을 평가했으나 기대보다 베타-아밀로이드를 적게 제거하며 실패했다.

알츠하이머협회(Alzheimer’s Association)는 간테네루맙 3상 임상 관련 성명에서 "약물이 1차 평가변수를 충족시키지 못했으나 임상시험은 베타-아밀로이드 제거와 임상적 감퇴 감소 사이의 관계를 추가로 설명한다"고 말했다.

이어 "간테네루맙 임상시험에는 몇 가지 혁신적인 측면이 있었다. 예를 들어 약물이 정맥에 직접 주입하는 대신 피하 주사로 전달됐고, 한달에 한 번 전체 용량을 투여하는 대신 두번에 나눠 절반 용량이 투여됐다. 이는 보다 접근성이 높고 저렴한 치료를 받을 가능성을 보여준다"면서 "다른 치료법에서도 테스트되고 있는 이 방법이 알츠하이머병 환자, 간병인, 가족에게 효과적이고 편리하며 여행 관련 어려움도 줄일 수 있기를 바란다"고 덧붙였다.

간테네루맙의 희망이 완전히 꺾인 것은 아니다. 로슈는 올해 3월 초기 징후가 있는 환자를 위한 예방 치료제로 피하 주사용 간테네루맙을 평가하는 새로운 3상 임상시험인 SKYLINE을 실시한다고 발표했다. 이 임상은 인지장애 징후 없이 뇌척수액(CSF) 또는 PET 아밀로이드 양성이 확인된 참가자 1200명을 대상으로 한다.

또한 뇌혈관장벽 침투를 높일 수 있도록 로슈의 '뇌 셔틀(brain shuttle)' 기술이 결합된 정맥 주사용 간테네루맙 RG6102에 대한 임상시험이 현재 진행 중이다. 전단계(prodromal) 또는 경증~중등도 환자를 대상으로 한 1/2상 임상시험인 Brainshuttle AD로 2024년 말 데이터가 나올 것으로 예상된다.

간테네루맙을 제외하고 현재 가장 유망하게 꼽히는 아밀로이드 표적 후보물질은 에자이(Eisai)와 바이오젠(Biogen)의 레카네맙(lecanemab)과 릴리(Eli Lilly)의 도나네맙(donanemab)이다.

에자이와 바이오젠은 9월 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애 또는 경도 치매 환자를 대상으로 한 레카네맙 3상 임상 CLARITY 연구 결과가 긍정적이라고 발표했다.

레카네맙이 이전에 증상이 있는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 부담을 줄이는 것으로 나타났다면, 이번에는 위약 대비 CDR로 측정한 감퇴를 늦추는데 효과적이라는 것이다. 발표에 따르면 레카네맙은 인지 기능 저하 속도를 27%로 늦췄다.

두 회사는 새로운 데이터가 2023년 약물 승인될 수 있도록 뒷받침할 것이라 기대하고 있다. 올해 5월 FDA에 신약승인신청서(BLA)를 제출했으며, 7월 우선 검토 대상으로 승인받았다. FDA는 내년 1월 6일까지 승인 여부를 결정한다.

이 외에도 레카네맙은 알츠하이머병으로 인한 증상이 시작되기 전 잠재적인 이점에 대해 평가하는 AHEAD 연구를 통해 테스트되고 있다. 인지능력이 손상되지 않았으나 PET 스캔에서 아밀로이드가 뇌에 축적됐음을 나타내는 55~80세 성인을 대상으로 레카네맙이 증상의 시작을 지연시키거나 예방할 수 있는지 여부를 평가할 예정이다.

릴리의 도나네맙(donanemab)은 2021년 2상 임상시험인 Trailblazer-Alz 연구에서 1차 평가변수를 충족시키며 기대를 모았다. 이 연구에서는 ADAS-Cog13과 ADCSiADL을 결합한 복합 평가인 iARDS를 1차 평가변수로 사용했다.

이 연구보다 대상자 수를 두 배 늘리고 1차 평가변수로 CDR-SB를 사용한 Trailblazer-Alz2 임상시험은 2023년 3월 1차 종료될 것으로 예상된다. 에자이와 바이오젠의 아듀헬름(Aduhelm, 성분명 아두카누맙)과 직접 비교한 긍정적인 Trailblazer-Alz4 탑라인 결과도 공개를 기다리고 있다.

알츠하이머협회는 "모든 단계의 알츠하이머병 환자에게 더 많고 더 나은 치료 옵션이 절실하게 필요하다. 협회는 강력하고 다양한 알츠하이머 개발 파이프라인에 대해 확신한다"면서 "유례없이 많은 3상 임상시험 데이터 보고와 내년에 예상되는 미국 식품의약국(FDA) 조치는 우리가 알츠하이머병 치료의 가능성을 확장하는 새로운 시대에 있음을 분명하게 보여준다"고 밝혔다.

한편 간테네루맙과 레카네맙의 3상 데이터, 도나네맙의 아듀헬름 비교 데이터 등 세 후보물질에 대한 최신 임상시험의 구체적인 데이터는 11월 29일부터 12월 2일까지 미국 샌프란시스코에서 열리는 CTAD(Clinical Trials in Alzheimer’s Disease) 학술대회에서 발표될 예정이다.