[메디게이트뉴스 서민지 기자] 국산 폐암신약 유한양행 렉라자(레이저티닙)정이 올해 6월말 식품의약품안전처로부터 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환변이된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 '1차 치료제'로 적응증 확대 허가를 받은 데 이어 3개월여만에 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회로부터 급여 적정성을 인정받아 내년 초 급여 확대 적용을 앞두고 있다. 이는 1차 치료 허가 임상인 LASER301 임상시험을 통해 효능과 안전성을 확인한 데 따른 결과로 풀이된다.
 
LASER301 임상시험은 13개국 96개 기관에서 이전에 치료를 받은 적이 없는 활성 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 393명(아시아인 258명(한국인 172명), 비아시아인 135명)을 대상으로 게피니티브 투여 대비 렉라자 투여의 유효성과 안전성을 평가한 무작위배정, 이중눈가림, 다국가 임상 3상 시험이다.
 
해당 임상 결과, 렉라자를 1차 치료에 투여했을 때 무진행 생존기간(progress-free survival, PFS) 20.6개월 달성했다. 대조군이었던 1세대 치료제 게피티니브 9.7개월에 비해 통계적으로 유의미하게 개선된 효과를 보였다. EGFR 돌연변이형에 따른 하위 그룹 분석 결과에서도 렉라자 효과가 우수하게 나타났다.
 
이에 폐암 전문가인 성균관의대 강북삼성병원 종양·혈액내과 이윤규 교수와의 인터뷰를 통해 국산 항암 신약 렉라자의 1차 치료 효과와 안전성, 1차 치료 옵션 추가 의미, 향후 EGFR 변이 비소세포폐암 치료 패러다임과 MARIPOSA 임상 이후 전망 등을 논의했다.
 
 
 렉라자는 앞서 지난 2021년 1월 18일 식약처로부터 EGFR T790M 돌연변이 양성 2차 치료제로 허가를 받아 국산신약 31호로 자리했다.
 
유한양행은 지난해 10월 EGFR 활성 돌연변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료로 수행한 다국가 임상 3상 시험인 LASER301 임상시험을 통해 통계적으로 의미 있는 무진행 생존기간(PFS, progression-free survival) 개선을 확인했고, 이를 바탕으로 올해 3월 식약처에 EGFR 활성 돌연변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료로 품목허가 신청서를 제출해 6월말 적응증 확대를 허가받았다.
 
심평원은 적응증이 확대된지 불과 2개월만인 8월말 암질환심의위원회(암질심)를 통해 렉라자를 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환변이된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 사용하도록 급여기준을 설정했고, 지난 12일 약평위를 열어 급여 적정성을 인정했다.
 
지난달 열린 세계폐암학회 연례학술회의(WCLC 2023)에서도 LASER301 임상 아시아인 하위그룹 분석 결과가 포스터로 공개돼 주목을 받았다.
 
1차 치료제 적응증·급여 확대 추진 속도 빨랐던 이유? 탄탄한 임상 근거

이 교수는 "렉라자는 무진행 생존기간(PFS) 20.6개월을 달성했으며, 더 주목할 부분은 글로벌 전체 환자 대상 20.6개월이라는 PFS가 인종에 관계없이 일관되게 나타났다는 점"이라며 "아시아인만 따로 본 하위그룹 분석에서도 PFS 20.6개월 나타났다. 한국인 하위그룹 결과 역시 20.8개월로 일관된 결과를 보였다"고 밝혔다.
 
이어 "일부 약제는 인종에 따라 아예 치료의 효과가 차이가 나는 경우가 있었다. 그러나 렉라자는 인종간 변수에 따라 효과가 달라지지 않은 점을 확인해 인종과 상관없이 치료 옵션에 적용할 수 있게 됐다"고 강조했다.
 
인종 뿐 아니라 EGFR 돌연변이형에서도 렉라자의 우수한 효과를 확인했다. 실제 해당 임상결과에 따르면 엑손19 결손 돌연변이(Ex19del)를 가진 환자군에서 렉라자 PFS는 20.7개월로 나타났다.
 
엑손19 결손 변이를 가진 환자군에 비해 상대적으로 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려진 엑손 21 L858R 치환 돌연변이(L858R) 환자군에서도 17.8개월 우수한 항종양 효과를 입증했다.
 
이 교수는 "돌연변이형에 따라서 치료 효과가 차이가 나기 때문에 이를 극복할 수 있는 약제에 대해 연구자들이 많은 관심을 가졌고, 여러 방법을 찾기 위해 노력해왔다"면서 "특히 기존 표적치료제들은 엑손19 결손 돌연변이에 비해 엑손 21 L858R 치환 돌연변이 환자들에게 치료효과가 상당히 떨어졌다. 이런 가운데 렉라자의 1차 치료 근거가 되는 LASER301 임상시험 결과, 렉라자의 경우 엑손 21 L858R 치환 돌연변이 환자에게도 우수한 항종양효과를 보여주었다는 점을 주목해야한다"고 말했다.
 
뇌전이 치료 효과 우수성에 대해서도 강조했다.
 
이 교수는 "뇌전이는 모든 고형암에서 공통으로 나타나는 임상경과 중 하나다. 암 세포들이 몸 안에서 번지다가 결국에는 뇌전이로 진행하게 된다"면서 "특히 폐암은 뇌전이 경험 환자가 많은데, EGFR 돌연변이가 있는 비소세포폐암환자의 경우 진단시 20~30%에서 뇌전이를 동반했고, 치료과정에서 사망 전까지는 절반 이상이 뇌전이를 동반하는 것으로 나타났다"고 설명했다.
 
즉 비소세포폐암 환자에서 뇌 전이 조절, 치료가 매우 중요하다. 이 교수는 "뇌전이가 발생하면 인지기능의 저하 뿐 아니라 팔다리 감각저하와 같은 운동기능 장애가 발생한다"면서 "때문에 1차 치료에서 렉라자의 월등히 앞선 뇌 전이 효과는 환자의 삶의 질 개선에 있어서 매우 유의미하다"고 말했다.
 
렉라자는 매우 작은 분자량으로 뇌장벽(BBB)을 침투해 기존 치료제 대비 뇌로 들어가는 활성도가 높고, 이에 따라 뇌전이까지 치료할 수 있는 능력이 대폭 확대됐다. 특히 국내 환자들 데이터를 하위 분석했을 때 그 효과가 더욱 극대화된 것으로 나타나면서 의료진들의 주목을 받고 있다.
 
이 같은 효능은 임상시험에서만 국한되지 않는 것으로 나타났다. 3상 임상시험, 대규모 조기 공급 프로그램(EAP) 등을 통해 렉라자를 1차치료제로 처방한 경험이 있는 이 교수는 "환자들이 '렉라자 복용 직후 초기 반응이 우수하고, 반응속도도 빠르다'는 긍정적인 평가가 이어지고 있다"면서 "실제 약제 복용 후 1~2주, 길게는 1달만에 증상 변화가 극적으로 이뤄져 복용한 환자들이 충분히 만족해하고 있다"고 말했다.
 
이어 "렉라자 개발을 통해 3세대 1차 치료 옵션이 증가한 점은 의료진 입장에서도 긍정적이다. 암을 치료할 때 하나의 약이 모든 환자에게 똑같은 결과를 주지 않기 때문에 높은 효능의 치료제 선택지가 나온 것은 그만큼 질병의 치료율을 높이는 데 기여할 수 있다"고 덧붙였다.
 
좋은 효과 뿐 아니라 안전성 측면에서도 높은 점수를 줬다. 다만 안전한 약이어도 사용에 있어서는 주의를 기울여야 한다고 당부했다.
 
이 교수는 "임상연구는 신체적으로 제한된 환자들, 문제가 적은 환자들만 모집하기 때문에 폐암 외에는 안정적인 경우가 대부분인 반면, 실제 진료현장은 다른 문제를 동반하는 환자들이 많아 부작용에 대해 매우 주의해야 한다"면서 "기존에 임상 참여를 하지 않고 EAP로 1차 치료제 처방을 처음 하는 의료기관의 경우 그동안의 임상보고들을 잘 습득해서 환자 치료에 대비해야 한다. 렉라자는 기존에 보고된 부작용 중 크게 벗어난 부작용 없어 비교적 모니터링, 예방관리가 용이한 편이며, 특히 손발저림이 대표적인 증상인만큼 이를 사전에 대비한다면 환자 치료에서 있어 큰 문제는 없을 것"이라고 조언했다.
 
아무리 좋은 약도 비싸면 못 써…EAP 프로그램 도입 '긍정적'

아무리 좋은 치료제라도 지나치게 비싸면 '그림의 떡'에 불과하다. 그러나 렉라자는 부담 없이 처방 가능하다는 점에서 높은 점수를 부여했다.
 
이 교수는 "최근 환자와 보호자들은 여러 전문매체를 통해 새로운 약제에 대한 정보를 빠르게 습득하고 있으나, 급여가 이뤄지지 않으면 경제적 문제로 사용이 제한적일 수밖에 없다"면서 "유한양행은 LASER301 임상 결과를 토대로 빠르게 적응증을 확대한 데 이어 환자들이 경제적 부담 없이 사용할 수 있도록 대규모 조기 공급 프로그램(EAP)을 시행 중"이라고 밝혔다.
 
이어 "이는 기존의 다국적사들이 하지 못한 부분을 국내사가 선제적으로 조치했다는 점에서 환자, 보호자 뿐 아니라 대중들에게도 좋은 선례를 줬다고 생각한다. 강북삼성병원에서는 10여명의 환자들이 EAP를 등록해 혜택을 받고 있다"면서 "효과 좋은 약을 개발하는 데 그치지 않고, 이를 실제 복용까지 이어질 수 있도록 지원해 환자들에게 많은 희망과 기회를 부여했다"고 강조했다.
 
또한 높은 효능을 증명한 임상시험을 바탕으로 급여 확대까지 빠르게 절차를 밟고 있어 환자들이 지속적으로 적은 부담으로 약제 사용을 이어나갈 수 있을 것으로 전망했다.
 
한편 곧 있을 유럽암학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 마리포사(MARIPOSA) 임상 3상 중간결과가 발표될 예정이다.
 
이는 엑손19 결손 또는 L858R 치환 변이 비소세포폐암 환자 대상으로 렉라자-리브리반트 병용요법을 렉라자 단독요법, 타그리소 단독요법과 비교하는 글로벌 임상 3상이다. 앞서 렉라자 단독요법 PFS가 20.6개월이 확인된 상황에서 두 표적치료제 병용 시 생존기간이 얼마나 연장될 지 많은 기대를 모으고 있다.
 
이 교수는 "표적치료제의 문제는 효능은 좋지만 오랜 기간 복용시 약제 내성이 발생할 수 있다는 점이다. 이에 따라 초기부터 내성 유전자가 생기지 않게 조절하면서 오랜기간 약을 복용해 효능이 이어지게 하기 위해 병용요법을 개발 중인 것으로 안다"면서 "구체적인 데이터를 기다려야 하나 많은 폐암연구자들이 MARIPOSA 임상 연구 결과에 대해 기대하고 있다. 시너지 효과와 함께 내성 유전자가 생기지 않도록 조절된다면 치료효과가 상당히 개선될 것으로 전망한다"고 밝혔다.
 
또한 "표적치료제 내성을 선제적으로 대비하고 조절하기 위해서 고안된 마리포사 병용요법의 효과에 대해서 기대와 관심이 높다"면서 "아직까지 데이터가 나오지 않아 언급하기 어렵지만, 긍정적 데이터 도출시 환자 접근도 측면이나 치료 패러다임 변화에 많은 변화가 이어질 것"이라고 내다봤다.