[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 소분자화합물 치료제(small molecule drug)는 질병과 관련 있는 특정 단백질의 활성부위(active site)나 결합부위(binding pocket)에 결합함으로써, 문제의 단백질 활성을 억제하거나 그 단백질이 다른 단백질과 결합하기 어렵게 해 질병치료 효과를 기대한다. 사이언스(Science) 2017년 3월 17일 자 '암 치료 분야의 선구자들'이라는 제목의 특집에서 특정 단백질의 분해를 유도하는 방법인 '프로탁'(PROTACs: Proteolysis Targeting Chimeras)을 다뤘다. '프로탁'이라 불리는 소분자 약물은 '질병 관련 표적단백질'에 '단백질 분해 유도효소'를 가까이 붙여 특정 질병 단백질을 분해하는 새로운 약물 작용 원리이다. 지난해 '네이처 화학생물학(Nature Chemical Biology)'에서도 프로탁과 E3 효소(VHL: Von Hippel–Lindau tumor suppressor), 표적 단백질이 결합한 3차원 구조를 실었다. 또한 한국인 과학자들이 주도하는 '핀 테라퓨틱스(Pin Therapeutics)'가 글로벌하게는 4번째로 미국 샌프랜시스코에 설립되면서 '프로탁'에 대한 국내 관심이 높아졌다.

프로탁의 기전을 이해하기 위해서는 세포 안에서 단백질이 분해되는 과정 중 하나인 '유비퀴틴-프로테아좀 단백질 분해 경로'(ubiquitin-proteasome protein degradation pathway)에 대한 선행지식이 필요하다. 유비퀴틴은 76개의 아미노산으로 만들어진 작은 단백질이다. E1, E2, E3 세 종류가 있고, 다른 단백질에 달라붙어 분해를 촉진시킨다. 프로테아좀은 세포 안에서 단백질 분해 공장 역할을하는 거대 물질이다. 체내 단백질에 구조적인 문제나 돌연변이가 생기면 세포 안에서 분해 대상이 된다. 유비퀴틴은 세포 안에 이런 불필요한 분해 대상 단백질들이 생기면 이를 제거해 달라는 표지 스티커처럼 붙는다. 그리고 그 단백질은 선택적으로 분해되는 경로에 들어선다. 불량 단백질에 효소 E3가 결합하고, 다시 효소 E2에 의해 유비퀴틴 식별 표시가 붙으면 이 단백질은 단백질 분해 공장인 프로테아좀으로 들어가 분해된다. 불필요한 단백질을 청소해주는 이 경로에 문제가 생기면 암을 비롯한 다양한 질병이 생길 수 있다. 따라서 이는 당연히 생명과 건강 유지에 매우 중요한 기전이다.

프로탁은 소분자(small molecule) 약물 중에서 상대적으로 큰 분자다. 프로탁은 분해하고자 하는 '표적단백질', 단백질을 분해 경로로 들어서게 할 유비퀴틴 E3 '분해 효소' 2개의 결합부분, 두 결합부분을 잇는 연결부까지 모두 세 부분으로 이뤄져 있다. 물리적으로 서로 다른 곳에 있던 2개의 단백질을 프로탁으로 인해 인위적으로 가까이 위치시키는 구조이다. 프로탁 결합부분에 특정 표적단백질이 잘 결합하도록 설계한다면, 분해 작업의 스위치를 켤 수 있는 E3 효소가 가까워진 표적 단백질을 손쉽게 분해할 수 있다. 기존 약물들은 표적 단백질의 기능을 억제할 수 있는 특정 활성부위(active site)나 결합부위에 반드시 결합을 해야만 약효를 낼 수 있었다. 이에 비해 프로탁은 결합부위와 상관없이 표적 단백질을 그저 분해할 수 있는 위치에 가깝게 붙들어 둘 수만 있게하면 되는 장점이 있다.

'네이처 화학생물학'에 실린 프로탁, E3 효소(VHL), 표적 단백질이 결합한 3차원 구조는, 프로탁이 E3 효소(VHL)와 결합하는데 VH032라는 소분자 화합물이 사용됐다. 분해 대상이 되는 표적 단백질인 Brd4(급성 골수형 백혈병 치료에 이용될 표적 단백질)와 결합하도록 JQ1이라는 소분자 화합물을 사용했다. 두 소분자 화합물은 연결 링커인 PEG로 이어져 'VH032-PEG linker-JQ1'라는 프로탁을 구성했다. 프로탁의 '연결'로 E3 효소와 표적 단백질 Brd4가 마치 입맞춤하는 듯한 구조로 마주하고있어 '죽음의 키스'로 불린다.

프로탁이 E3 효소(VHL)와 같이 죽음의 키스를 유도하면 만능 조커가 될 수 있지만 표적 단백질이 모두 Brd4와 같지는 않다. 예를 들어, 많은 사람이 정복하고 싶어하는(분해하고 싶은) 라스(Ras)나 베타 카테닌(b-Catenin) 같은 경우에는 분해 전에 먼저 인산화(phosphorylation) 돼야 한다. 라스는 144번과 148번 위치의 트레오닌(Threonine)이 GSK3b 카이네이즈(kinase, 키나아제)에 의해 인산화 돼야 하고(Jeong et al., Sci. Sig. 5, ra30, 2012), 베타 카테닌(b-Catenin)은 45번 세린(Serine)이 CK1 이라는 카이네이즈에 의해 프라이밍(priming)된 후 41 번 트레오닌, 37번 세린, 33번 세린이 순차적으로 인산화돼야 한다.

특별히 눈여겨 봐야 할 것은 이 인산화 부위 사이의 간격이 4개의 아미노산이다. E3 효소 중에 β-TrCP(Beta-transducin repeats-containing proteins)가 존재한다. β-TrCP E3 효소는 인산화된 세린과 트레오닌이 4개 아미노산의 간격으로 떨져 있을 때 두개의 프롱(prong)을 끼듯이 확실하게 잡아 '죽음의 키스' 구조를 형성한다. 따라서 이런 경우에는 프로탁으로 표적 단백질 라스와 E3 효소를 근접시킬 수는 있어도 죽음의 키스로 이어지지는 못한다. 라스의 경우 144번과 148번 위치의 트레오닌이 GSK3b 카이네이즈에 의해 인산화하는 것을 어떻게 유도할 것인가 하는 또 다른 큰 숙제가 남아 있다. 라스나 베타 카테닌 같은 중요한 단백질들은 인산화라는 한 과정을 더해 자신들이 죽음에 이르는 과정을 더 복잡하게 만들어 놓았다. 필자도 프로탁이란 도구가 죽음의 키스를 유도하는 만능 조커가 되기를 바라지만, 자연은 우리가 쉽게 여길 대상이 아닌 것 같다.