[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 당뇨병은 병인에 따라 제1형 당뇨병(Type 1 diabetes, T1D), 제2형 당뇨병으로 분류한다. 당뇨병은 인슐린 결핍 또는 인슐린 저항성에 의한 고혈당을 특징으로 하는 만성 대사성 질환이다. 한마디로 정의하면 포도당의 생성과 흡수의 불균형에 의한 질환이라고 할 수 있다.

주된 원인은 근육에서의 포도당 흡수의 저하와 췌장에서의 인슐린 분비 감소다. 우리 몸 안에서 스스로 포도당-조절자 역할을 하는 췌장의 β-세포는 혈당 수치가 올라가면 자동적으로 인슐린을 분비하는 기능을 한다. β-세포를 건강하게 하는 방법은 없을까? β-세포를 건강하게 만들어 췌장에서 인슐린 분비를 되돌리는 방법을 찾을 수 있을까?

췌장 소도(islet)에서 인슐린을 분비하는 β-세포는 전체 췌장세포의 1%에 지나지 않지만 현미경으로 볼 때 췌장의 다른 세포로 이루어진 바다에 드문 드문 섬처럼 존재한다고 해서 소도(islet)라고 불린다. 연구자들은 이 소도의 인슐린 분비능을 회복시켜 당뇨병 치료에 응용하는 기전을 ‘Holy Grail’, 성배(聖杯)로 묘사했다.
 
제1형 당뇨병은 소도 내 β-세포의 자가항원에 대한 특이적인 자가면역성 파괴가 진행돼 인슐린만 선택적으로 결핍되는 질환이다. 임상적으로 인슐린 분비능이 고갈돼 고혈당이 발현해 진단받게 된다.

제1형 당뇨가 자가면역질환이라는 증거는 환자의 혈청에서 소도의 세포질(cell cytoplasm)에 반응하는 자가항원에 대한 자가항체(ICA)가 발견된다는 점이다. 주로 β-세포에 있는 glutamic acid decarboxylase 65(GAD), IA-2 (insulinoma-antigen 2), zinc cation efflux transporter ZnT8(ZnT8) 등의 자가항원에 대한 항체다. 제1형 당뇨 환자의 90% 이상에서 한가지 이상의 자가항체가 발견되고 이는 진단 목적, 고위험군 선별같은 질병의 예측, 당뇨전단계 환자의 자연 경과 규명연구에 유용하게 쓰인다.

사람 T1D와 유사한 동물모델에는 비비만성 당뇨병(nonobese diabetic, NOD) 마우스가 있다. NOD 마우스의 자가면역 당뇨병은 자발적 발생, 다유전자 유전성(MHC가 주된 역할), (pro) 인슐린(insulin)에 대한 자가면역, 당뇨병 발병전 전임상단계가 장기간에 걸쳐 진행되고, 자가항체가 양성인 특징이 있다. 조절기전이 아직 잘 알려지지 않은 자극에 의해 면역조절이 실패하거나 또는 β-세포 방어가 안되는 경우, β-세포의 파괴가 진행되는 것으로 생각된다.

정상적인 마우스에서 생후 14~17일째 생리적인 β-세포 아포토시스(apoptosis)가 최고점을 이루는데 이 때 면역 반응을 촉발하는 초기자극이 될 수 있다. 만약 NOD 마우스 또는 제1형 당뇨 환자의 대식세포처럼 아포토시스에 빠진 세포를 제거하는 기능에 결함이 있어 적절한 시기에 식세포로(phagocytes) 처리되지 않으면, 자가면역질환 발생으로 이어질 수 있다.

면역 활성에 의해 β-세포가 2차 괴사에 진행되면서 내생적 자극으로(endogenous stimuli) 작용을 해 TLR2-의존적 경로로 대식세포 활성화와 수지상세포(dendritic cell, DC) 성숙(maturation)을 유발해, β-세포 항원이 소도 주변 임프절(pancreatic lymph nodes, PLNs)로 이동하게 된다. 이후 PLNs에서 자가반응 T세포의 초기 감작화를(initial sensitization) 유발해 자가반응 T세포를 활성화시킨다. 또한 APC에서 염증성 싸이토카인(cytokine)과 케모카인(chemokine)을 생성해 소도염을 더욱 진행시킬 수 있는 환경을 조성한다.
 
지난 2월 21일 출간된 Cell Metabolism에 ''이란 제목의 논문이 실렸다. 연구자들은 췌장에서 인슐린 분비를 되돌리는 방법을 찾는 ‘Holy Grail’에 도전한 것이다.

연구자들은 먼저 NOD 마우스나 제1형 당뇨 환자의 β-세포가 노화되는 것을 확인했다. 각기 8주(week), 14주, 16주 령의 NOD 마우스의 소도를 분리해 노화 마커들을 조사했을 때 8주보다 노화된 β-세포는 노화관련 분비표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)이라는 특성을 얻게 된다. 노화된 β-세포는 pro-survival mediator인 ‘Bcl-2 family’ 라는 단백질(Bcl-2, Bcl-xL, and Bcl-w)을 더 많이 발현하는 것을 실험적으로 증명했다. Bcl-2에 의한 세포사멸이 적게 일어나면 암이나 자가면역 질병을 촉진하지만, Bcl-2 저해제는 선택적으로 노화된 β-세포를 사멸시켰다.

‘Bcl-2 family’ 단백질은 ‘BH3 도메인’을 가지고 있는데 여기에 결합하는 'BH3 mimetics'가 항암제로 개발된 것이 존재한다. 14주 령의 NOD 마우스에게 2주 동안 ‘ABT-199’ 라는 약을 복용시켰다. 한편 ‘ABT-737’은 Bcl-2, Bcl-xL, and Bcl-w를 구별하지 않고 사멸하지만 ABT-199은 Bcl-2에 선택적으로 결합해 노화된 세포를 사멸했다. 이렇게 노화된 β-세포 가운데 Bcl-2를 특정하게 없애면 β-세포의 양을 늘리고 인슐린도 증가하고 당뇨병을 예방하게 된다.

미토콘드리아 막에 존재하는 세포사멸 조절자인 Bcl-2는 나선형 구조를 가진 ‘BH3 도메인’을 포함한 단백질(e.g. BAK, BAD, BAX)들과 결합해 세포사멸을 유도한다. 나선형 모티프의 핵심 서열을 모방한 화합물의 개발에 ‘이은 조각단위 설계(fragment-based methodology)’를 통해 Bcl-2에 대한 특이적 억제제(ABT-199)가 개발돼 만성 림프성 백혈병 약(베네토클락스, Venetoclax)으로 승인받았다.

타겟 도메인에 결합하는 저친화도의 화합물을 두 개 이상 조합해 높은 친화도와 선택성을 가지는 화합물 설계법을 이용했기에 분자량(MW)이 868으로 보통 약의 두배 크기이지만 경구 복용이 가능하다. 개발을 주도한 당시 애보트(Abbott)의 스테판 페식(Stephen Fesik) 박사(현재 미국 밴더빌트대학교 교수)는 단백질 구조의 전문가였기에 이런 특이한 약을 만들 수 있었다.

앞서 언급한 논문의 연구진은 이 특별한 항암제와 유사하지만 다른 기전으로 β-세포의 노화 세포만을 선택적으로 사멸시켜 건강한 β-세포의 보존하여 당뇨병의 근본적인 치료와 예방에 기여할 수 있는 기전적 근거를 제시했다. 

췌장에서 인슐린을 만들어 내는 β-세포를 더 많아지게 하는 약물치료는 없다고 지금까지 알려져 있다. 췌장의 부담을 줄이는 것은 저항성의 문제로 돌아간다. 많이 먹고 살이 찌는 것은 췌장이 더 많은 일을 해야만 하는 노동 강도를 높여주기에 췌장은 더 과로하게 되고 기능은 더 나빠진다. 결국 적절한 식사량을 잘 지키고 운동을 하는 것이 췌장의 노동 부담을 줄여 주고 제 기능을 잘 발휘하게 만드는 길이다.

당뇨병 치료뿐 아니라 건강한 사람들의 더 건강한 삶을 위해 β-세포를 건강하게 하는 기적의 힘을 지닌 ‘Holy Grail’ 방법은 무엇일까? 항암제인 ABT-199의 복용에 그 효과를 기대하기는 어렵고, 저지방 식이로 이루어진 규칙적인 식사와 체중 감소, 그리고 규칙적인 유산소 운동을 하는 것이 췌장의 β-세포를 건강하게 만드는 길이다.


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