[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 알테오젠은 지난해 12월 2일 히알루로니다제(ALT-B4) 기술이전 계약을 체결했다고 밝혔다. 10대 글로벌 제약사 가운데 한 곳으로부터 계약금 1300만달러를 1월 15일까지 수령하기로 했다. 회사가 향후 판매 계획을 달성하면 추가로 받을 수 있는 기술료 등을 포함하면 총 1조6000억원 규모에 이른다. 

알테오젠의 기술이전 소식은 지난 연말 바이오업계를 의미있게 장식한 소식이었다. 

알테오젠은 이번 계약에 따라 ALT-B4의 공급을 책임지며 현재 cGMP 시설에서 임상시료를 생산하고 있다. 글로벌 제약사는 ALT-B4와 자사의 여러 바이오의약품을 혼합해 피하주사제형을 개발하고 상용화하는 권리를 갖게 된다. 

이런 큰 계약의 배경은 무엇인가? 항체치료제나 단백질 의약품의 경우 인체에 많은 용량을 투여해야 효과를 볼 수 있어 정맥주사(IV) 투여가 일반적이다. 약물이 빨리 흡수돼 효과가 빨리 나타나고 약물의 혈중 농도를 일정하게 유지하는 장점이 있다. 하지만 IV는 병원에 입원해 집중 관리에 따라 투여하게 된다. IV는 항암제 투여처럼 환자가 병원에서 침대에 누운 상태로 4~5시간을 맞아야 하는 만큼 환자에게 불편하고 비용이 문제다.  

반면 피하주사(subcutaneous injection, SC)는 당뇨병 환자들이 맞는 인슐린 주사처럼 배나 허벅지 등에 5분 정도로 간단히 맞을 수 있다. 환자 입장에서는 시간을 절약할 수 있다. 병원 입장에서는 환자의 회전성이 높아진다. 제약사 입장에서는 로슈의 허셉틴 퍼제타를 예를 보면 특허 만기가 가깝고 바이오시밀러와의 경쟁으로 가격이 어차피 내려가는 만큼 SC쪽으로 옮겨가면 새로운 특허와 시장 유지의 장점이 있다.

이에 따라 IV 항체 의약품을 SC로 투여방식이 바꿀 수 있는 기술 개발이 진행됐다. 왜 이런 기술이 필요한가? 우리 몸의 피부는 표피, 진피, 피하조직으로 이뤄져 있다. SC는 진피 아래의 소성결합조직(loose connective tissue)속으로 약물을 주입하는 것을 말한다. 진피는 표피보다 10배 이상 두꺼운 실질적인 피부라고 할 수 있다. 세포외기질(extracellular matrix)의 구성성분 중 하나인 히알루론산(Hyaluronic acid)과 피부를 탱탱하고 탄력 있게 만들어주는 콜라겐이나 엘라스틴과 같은 물질들이 모두 진피에 존재한다. 이 때문에 진피는 매우 견고하면서도 탄력이 있는 피부층이다. 

SC가 더 효과적으로 항체나 단백질을 체내에 전달하기 위해서는 히알루론산이 계속 붙어 히알루로난이라는 당의 연결체를 느슨하게 해야 한다. 히알루론산의 분해를 촉매하는 효소인 히알루로니다제(hyaluronidase)를 주사해 약물과 함께 투여하면 그 분자의 분산 및 흡수를 증가시켜 신속한 SC가 가능하다. 

현재는 미국의 할로자임(Halozyme Therapeutic)이 세계 최초로 개발한 인간 히알루로니다제(rHuPH20)가 시장을 독점하고 있다. 할로자임은 BMS와 로슈, 애브비, 일라이 릴리, J&J, 화이자 등과 공동개발을 체결했다. 특히 BMS는 PD-1 및 최대 10개의 다른 면역항암 타깃에 대해 향후 5년 동안 SC제형을 개발하기로 합의했다. 

할로자임은 글로벌 항체의약품 회사에 이 기술을 제공하고 매년 3500억원의 마일스톤 및 로열티를 받고 있다. 실제 제넨테크가 개발하고 로슈가 판매하는 블록버스터 유방암·위암 치료제 ‘허셉틴’의 경우 허셉틴 SC제제가 2013년 유럽에서 출시되자 2016년에 허셉틴 시장의 47%를 차지했다.

알테오젠은 이런 상용성을 높은 기술을 뚫기 위해 노력을 많이 기울였다. 드디어 2018년 7월 25일에 정맥주사용 항체 및 단백질 의약품을 SC용 의약품으로 대체할 수 있는 인간 히알루로니다제(ALT-B4)의 재조합단백질을 개발해 국내 특허 출원했다고 밝혔다. 

알테오젠 웹사이트에 따르면, 회사가 개발한 Hybrozyme Technology은 단백질 구조가 유사한 서로 다른 효소의 도메인을 치환해 원래 효소의 고유한 작용기작을 유지하면서 단백질 구조의 유연성과 안정성을 향상시키는 단백질공학 기술이다. 알테오젠은 PH20에 Hybrozyme Technology을 적용해 효소 활성과 열 안정성이 증가한 새로운 PH20 변이체를 개발했다. PH20은 피하의 히알루론산을 가수분해해 정맥주사에서 피하주사 방식으로 약물전달 방식을 변경할 수 있고 5분 이내의 주사시간으로 환자 편의성을 증가시킨다. 또한 안과 수술에서 마취제의 확산과 미용 분야에서 피부에 주입한 히알루론산 필러를 분해할 때도 사용된다. 

박순재 알테오젠 대표이사는 "이번 글로벌 제약사와 ALT-B4에 대한 최초의 글로벌 계약을 체결하게 돼 기쁘다"면서 "이번 계약이 우리 기술의 잠재적 가치를 인정받았음을 의미한다. 환자에게 보다 편리한 치료 관리 옵션을 제공하기 위해 글로벌 제약사와 협력할 계획"이라고 밝혔다.

흥미롭게도 이번 계약서에는 알테오젠의 상대가 누구인지 서로 밝히지 않기로 계약했다. 주변 사람들이 필자에게 그 회사가 어딘지 물어보면 이렇게 답할 뿐이다. “계약서에 따라 밝히지 않기로 했으면 그대로 존중하면 됩니다. 상대가 누군가는 나중에 저절로 알게 되겠지요.” 

10대 글로벌 제약사 가운데 한 곳으로 밝혔던 만큼 이미 할로자임과 기술계약을 맺은 회사일 가능성이 높다. 비독점적 글로벌 라이선스 계약을 체결한 것도 재미있는 부분이다. 이는 알테오젠의 기술을 사용할 다른 몇 몇 후보자가 존재한다는 것이다. 

이 기술은 제조업 분야의 소재부품처럼 여러 기존 단백질 의약품과 결합할 수 있어 ‘피하주사 소재’라 할 수 있다. 또한 IV 대비 가격 면에서도 SC는 저렴하고 통증과 감염 위험도 적기 때문에 SC 시장은 급성장하고 있다. 앞으로 제품의 임상, 허가 및 판매 이정표를 달성하면 총 계약 규모는 13억7300만달러이고 이런 다른 계약도 가능할 것이다.

알테오젠은 이 원천기술을 사용해 피하주사용 허셉틴 바이오시밀러를 개발하고 있다. 점진적으로 다른 SC용 항체 및 단백질 의약품에 적용할 수 있도록 글로벌 국가에 특허를 진행할 예정이다. 또한 히알루로니다제의 짧은 혈액 내 반감기를 극복하기 위해 새로운 히알루로니다제를 활용한 NexPTM 융합단백질을 제작, 암 세포 표면에 과발현된 히알루론산으로 인한 항암치료제의 접근성의 어려움을 해결해 항암치료제 시장에도 도전할 계획이다. 

이번 알테오젠 기술이전을 보면서 기술은 항상 발전하기 때문에 미래 기술에 항상 관심을 기울여야 한다는 생각이 간절하다. 항체도 지난 20년 동안 발전해오면서 질병에 필요한 항체가 많아졌다. 이중항체 기술이나 CAR-T 등도 새롭게 자리매김을 하면서 점점 발전하고 있다. 

기존의 항체 기술을 그대로 답습하는 바이오시밀러를 보면 이익 마진이 적은 제네릭 같아 보일 때가 있다. 또한 바이오시밀러는 이제 IV를 SC로 바꾸는 이런 새로운 도전까지 받고 있다. 역시 그저 양으로 승부하는 것 보다는 새로운 신약이나 기술만이 미래 먹거리를 더 오래, 더 넓은 범위로 만들 수 있다고 확신한다.  


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