[메디게이트뉴스 권미란 기자] 한미약품이 최근 폐암신약 ‘올리타’ 개발을 중단하면서 신약개발 실패라는 ‘이름표’가 붙었다. 그러나 미국에서 잇따라 연구개발 중인 후보물질들을 발표하면서 재기에 나서는 모습이다.
 
미국 현지시각 4월 17일 미국암연구협회(AACR)에서는 ‘한미약품’의 주요 신약 후보물질들에 대한 세션과 포스터 발표가 진행됐다.
 
먼저 가장 업계 주목을 받고 있는 유방암 치료제 ‘포지오티닙(Poziotinib)’에 대한 임상연구 결과가 발표됐다. 2015년 미국 스펙트럼사에 기술수출한 pan-HER 억제제 계열 물질이다. 이와 함께 한미약품이 급성 골수성 백혈병·소세포폐암·간암 등 3개 신약 후보물질에 대해 국내에서 진행한 전임상 시험결과도 발표됐다. 구체적인 연구기간에 대해서는 공개하지 않았다.
 
‘포지오티닙’ Exon20 돌연변이 새로운 저항성 극복
 
이번 발표에서 포지오티닙은 NSCLC(비소세포폐암)와 다른 암에서 HER2(사람상피세포증식인자수용체2형) Exon20 돌연변이의 새로운 저항성을 극복했다는 점에 주목했다. HER2는 비소세포폐암 환자의 3%에서 돌연변이 되는데 대부분의 돌연변이는 Exon 20에서 발생한다.
 
아파티닙(afatinib)과 다코미티닙(dacomitinib)를 포함한 HER2 TKI(티로신키나제 억제제)는 비소세포폐암 환자에서 30% 미만의 객관적인 반응률을 보인다. 이번 연구에서 EGFR Exon20 삽입이 활성 확인을 안정화시키고 ATP 포켓의 크기를 제한하는 것으로 나타났다. 포지오티닙이 EGFR 엑손 20 삽입을 강력하게 억제했다는 것이다.
 
HER2 Exon20 돌연변이는 유방암, 자궁 내막 암, 식도암, 소장 암, 결장 직장암, 흑색 종 및 기타 암에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 체외에서 이러한 돌연변이의 많은 테스트는 포지오티닙에 대한 민감성을 확인시켜준다.
 
연구진은 종합적으로 이러 전임상과 임상 데이터는 포지오티닙이 HER2 Exon20 돌연변이 유발암의 강력하고 임상적으로 활성인 억제제임을 나타냈다고 밝혔다.
 
이 연구는 미국에서 폐암환자를 대상으로 2016년 초부터 진행된 임상2상 시험으로 다국가로 확대할 진행될 예정이다.

급성 골수성 백혈병 치료제 'HM43239' FLT 저해제 내성 극복

먼저 차세대 급성 골수성 백혈병(AML, Acute myeloid leukemia) 치료제로 개발 중인 HM43239는 AML을 유발하는 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3) 돌연변이를 억제하면서도 기존 FLT3 저해제의 약물 내성을 극복한 후보물질이다. 

이번 학회에서는 FLT3 돌연변이 메커니즘 및 AML 재발의 가장 큰 원인 중 하나로 알려진 백혈병 줄기세포(LSC, Leukemic Stem Cell)에 대한 억제효과를 규명한 연구 결과가 발표됐다. 이에 따르면 FMS FLT3 돌연변이를 가진 급성 골수성 백혈병(AML)은 치료 후 재발 위험이 높은 불량한 예후와 관련이 있다. 

이 연구에서 우리는 새로운 FLT3 억제제인 HM43239를 특성화하고 AML 환자를위한 새로운 치료법으로서의 잠재력을 평가했다. 이 물질은 가역적 타입 억제제로서 in silico 도킹 모델에서 FLT3 키나아제와 강한 결합을 보였다. 생화학적으로 분석된 191개의 키나아제 중 HM43239는 FLT3, AML과 연관된 SYK, JAK, TAK1 등 다른 키나제에 대한 높은 선택성을 보였다. 

HM43239는 효과적으로 FLT3 및 세포 증식과 관련된 하류 키나아제의 인산화 수준을 억제했다. 또한 FLT3 ITD 돌연변이 체를 발현하는 AML 세포주에서 HM43239에 의해 caspase 3/7 의존성 세포 사멸이 유도됐다. 그리고 HM43239는 LSC를 표적화할 가능성을 제안하면서, 백혈병 줄기 세포 (LSC) 마커 - 발현 KG1a 세포 (CD34 + / CD38- 세포)의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도했다. 

특히 HM43239는 유의한 독성없이 MV4-11와 MOLM-13 세포주 모두를 이종 이식한 쥐에서 우수한 용량 비례 항암 활성을 보였다. FLT3 돌연변이를 가진 AML 세포에서 관련된 표적(p-FLT3 & p-STAT5)의 생체 내 조절도 확인했다. 결론적으로 HM43239는 AML 환자의 치료에 잠재적인 치료 효능을 입증하고 저항을 극복하고 재발을 예방하는 메커니즘을 암시한다.

‘HM97211’ 매일 경구 투여시 SCLS 종양 퇴화 유도
 
이와 함께 SCLC(소세포폐암) 치료제인 LSD1(lysine specific histone demethylase1) 억제제 ‘HM97211’도 소개됐다. LSD1 매개 후성 형성은 히스톤 H3의 메틸화 라이신4와 라이신9로부터 메틸기를 제거함으로써 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
 
이번 연구에서 ‘HM97211’은 SCLC 세포에 대한 활성 생물학적 저해 화합물로 설계, 합성됐다. 연구 결과 HM97211은 H3K4의 전 지구적 메틸화뿐만 아니라 NCI-H1417 세포주에서의 세포 사멸 시그널링을 향상시킨 것으로 나타났다. 또한 HM97211은 신경 내분비 인자 ASCL1의 발현을 변형시켜 SCLC 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 유도했다. NCI-H1417 이종 이식 모델에서 HM97211의 매일 경구 투여는 현저한 독성없이 종양 퇴화를 유도한 것으로 확인됐다.
 
이는 새로운 가역성 LSD1 억제제 ‘HM97211’이 SCLC 환자에게 강력한 치료제가 될 수 있음을 시사한다.
 
연구진은 “한미약품은 항암요법의 후성 유전학 응용에 대한 새로운 통찰력을 제시하고 있다”고 전했다.
 
‘HM81422’ 간세포암 환자 30% 치료 효과 목표
 
아울러 ‘유도경로 활성화에 의한 간세포 암에서의 강력하고 선택적인 FGFR(Fibroblast growth factor receptor)4 억제제’를 주제로 간암 치료제 ‘HM81422’도 소개됐다.
 
간세포암(HCC, Hepatocellular carcinoma)은 세계적으로 6번째로 많이 발생하는 암이며 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인으로 꼽힌다. 그러나 치료 옵션은 매우 제한적인 상황이다.
 
연구에 따르면 HCC 환자의 약 30%는 FGF19 또는 FGFR4 경로 신호를 변경함으로써 FGFR4 억제제를 사용한 치료가 효과를 나타낼 수 있다.
 
연구진은 HM81422가 다른 FGFR 타입뿐만 아니라 여러 키나아제 패널과 비교했을 때 FGFR4에 대해 매우 선택적임을 입증했다고 밝혔다. FGF19 증폭 및 과발현된 HCC 세포주에 대한 HM81422의 처리는 FGF19과 FGFR4 신호전달 경로를 억제했다.
 
또 이에 따른 세포 생존력의 감소를 용량 의존적 방식으로 유도했다. FGF19 변형 HCC 세포를 보유한 쥐에 HM81422를 경구 투여한 결과 이종 이식 모델에서 용량 의존적인 약물 동력학, FGFR4 신호 전달의 약동학 조절과 항종양 효능을 나타냈다.
 
즉, HM81422는 FGF19가 변형된 HCC의 동측간 이종 이식 모델에서 종양 성장의 억제를 입증한 셈이다.
 
연구진은 “강력하고 선택적인 FGFR4 억제제 HM81422를 사용한 HCC 환자의 치료는 변형 된 FGF19 매개 신호 전달 계단을 억제함으로써 HCC 환자의 약 30%를 목표로 하는 매력적인 접근 방법이 될 수 있다”며 “HM81422에 대한 전임상 연구가 수행돼 곧 보고될 것이다”라고 언급했다.

한편, 이번 공개로 한미약품이 개발 중인 전체 신약 파이프라인은 26개 늘어났다.