[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 트와이라잇 존(The Twilight Zone)은 미국의 각본 작가 로드 설링(Rodman Serling)에 의해 제작된 텔레비전 시리즈의 명칭이다. 공상과학소설(Science Fiction, SF), 호러, 미스터리 등의 놀랍고 소름 끼치는 내용이 주를 이룬다. 뇌과학 연구에서도 가끔 트와이라잇 존에 나올 것 같은 연구테마가 보고된다. 예를 들면 젊은 쥐와 나이든 쥐의 피에 대한 것이다. 젊은 쥐의 피를 나이든 쥐에게 수혈하면 나이든 쥐의 뇌가 다시 회춘하고 나이든 쥐의 피를 젊은 쥐에게 수혈하면 젊은 뇌의 노화가 가속화된다. 진시황이 애타게 찾았던 불로장생의 어떤 신비한 물질이 혈액 속에 들어있는 것일까? 최근 10여년 간, 이 혈액 속 미지의 불로장생의 물질을 찾으려는 노력이 다수의 논문으로 출간됐고, 이를 기반으로 한 스타트업도 미국에 여럿 생겨났다. 그리고 지난 6월에 미국 콜로라도 키스톤에서 열린 조인트 미팅(Joint Symposia on Advances in Neurodegenerative Disease Reserch and Therapy/New Frontiers in Neuroinflammation)에서 그 정체의 윤곽이 일부 드러났다.

현대 의학의 발달로 인한 인간 수명의 연장은 자연스럽게 노화와 인지기능 감소로 인해 고통받는 노인층의 증가로 이어진다. 건강하게 늙어간다 하더라도, 생물학적 시계에 의해 프로그램된 노화에 의해 뇌 내의 조직학적, 분자적, 병리학적 변화가 촉발된다. 파라비오시스(parabiosis, 개체 결합)라는 마우스 모델을 통해 젊은 개체의 혈관 시스템을 늙은 개체와 병합할 수 있다. 몇몇 연구진은 이 파라비오시스 모델을 통해 생물학적 시계를 뒤섞으면, 젊은 쥐의 혈장 속 세포 혹은 물질이 젊은 뇌를 유발하고, 반대로 늙은 쥐의 물질은 젊은 쥐의 뇌를 노화하게 만드는 현상을 관찰해 왔다. 알츠하이머나 치매 등의 퇴행성 뇌질환 모델에서도 같은 개념이 적용된다. 이 퇴행성 질환의 상위 개념의 자극 중에 제 1의 강력한 위험요소가 노화이다. 치매의 마우스 모델에 젊은 쥐의 피를 수혈받으면 신경 손실, 뉴런 생성 그리고 기억 상실까지 막아준다. 늙은 쥐의 피는 이런 과정을 더 가속화시킨다. 

지난 6월 키스톤 학회에서 토니 위스-코레이(Tony Wyss-Coray) 교수팀은 혈류를 순환하고 있는 이러한 노화 인자가 어떻게 뇌 속으로 침투해 뇌의 노화까지 유발하게 되는가에 대해 발표했다. 이러한 단백질 인자의 뇌혈관장벽(BBB, blood-brain barrier)의 통과 여부가 역시나 중요한 요소였다. 노화가 진행되면서 BBB가 느슨하게 된다는 전제 하에서 혈액 내 노화 관련 인자에 대한 프로테오믹스(proteomics)를 검토했다. 연구팀은 BBB를 구성하는 뇌의 내피세포(brain endothelial cells, BECs) 내의 수많은 단백질 중, 노화에 따라 농도가 높아지는 단백질을 조사했다. 총 31개의 단백질이 발견됐다. 그 중 8종이 BECs에서 발현했고 그 중 5종이 혈관 기능과 연관이 있었다. 그 5개 후보 중 단연코 VCAM-1이 나이가 듦에 따라 농도가 가장 급격히 증가하는 단백질이었다.

VCAM-1은 면역 글로불린 수용체군(immunoglobulin receptor family) 가운에 하나인데 상처나 염증자극이 있을 때 주로 혈관 내피세포의 표면에 표현된다. VCAM-1은 백혈구가 혈관벽에 접착하는 과정과 경혈관 이주(transvascular migration)에 관여해 염증이 있을 때 중요한 역할을 하는 접착분자 중의 하나로, 호중구(neutrophil)에 발현되는 VLA4(very late antigen-4, integrin alph4beta1)에 붙는다. VCAM-1은 ADAM17이라 불리는 분해 효소에 의해 잘라진 형태인 sVCAM-1(soluble VCAM-1)로 혈관 내로 유입된다. sVCAM-1의 혈액 내 농도와 인지 기능 저하가 상관관계가 있고 심지어 사망률과도 관계가 있다고 토니 위스-코레이 교수는 발표했다.

연구자들은 젊은 혈장(plasma)과 나이든 혈장이 VCAM-1의 발현에 영향을 주는지 조사했다. 나이든 쥐의 혈장을 젊은 쥐에다가 이식했을 때 BECs에서의 VCAM-1 발현이 올라갔다. 나이든 사람의 혈장을 이용해 시험관에서 배양한 BECs에서도 같은 현상이 관찰됐다. 이 결과는 나이든 쥐나 나이든 사람의 혈장에 공통적인 factor(s)가 BECs에서의 VCAM-1 발현을 올라가게 만든다는 것이다.

VCAM-1이 뇌 속 노화까지 설명할 수 있을까? 이를 증명하기 위해 연구자들은 나이든 쥐와 사람의 혈장에 VCAM-1의 중화 항체를 처리한 후 젊은 쥐에다가 주사했다. 나이든 혈액에 의한 뇌의 각종 노화현상 - 뇌의 신경생성(neurogenesis) 마커인 신경전구세포(neural progenitor cells)의 분아증식(proliferation)의 감소와 미세아교세포(microglia)의 병리학적 활성화가 VCAM-2 중화 항체에 의해 모두 중화됨을 관찰했다. 결론적으로 나이든 쥐에 VCAM-1 항체를 일주일에 세 번씩 3주간 처리하면 항체를 주사하지 않은 대조군보다 신경생성이 증가하고, 미세아교세포가 병리학적 활성이 감소했다. 마지막으로 연구진은 VCAM-1이 발현되지 않는 형질의 쥐를 제작해 이 쥐를 노화시켰을 때 대조군 대비 신경생성이 더 많고 신경염증은 적음을 증명했다. 

위스-코레이 교수는 혈액을 돌고 있는 혈장 호중구에 존재하는 VLA-4가 뇌의 상피세포에서 VCAM-1의 발현을 높일 수 있다는 가설을 제시했다. 젊었을 때는 뇌의 상피세포 VCAM-1의 발현이 적고 미세교아세포가 조용해 신경생성이 잘 일어난다. 나이가 들면 BBB가 혈액과 맞닫는 내강(luminal) 쪽의 상피세포에 백혈구가 염증물질을 뿌려 놓아 반응을 유발하게 된다. 염증 매개체(inflammatory mediators)들이 그렇게 BBB 사이를 벌려 놓아 혈액 속 세포나 물질이 뇌 안으로 파고 들어가는 것이다. 직접 그런 작용을 함과 동시에 미세아교세포를 통해 이런 매개체들을 계속 뿜어내어 자극이 증폭되고 신경생성이 억제되며 신경염증이 증가하게 된다.  

VCAM-1 작용을 억제하는 물질이나 중화 항체가, 노화를 늦추는 불로초가 될 수 있을까? 언제나 그렀듯이 바이올로지는 양날의 칼과 같다. VCAM-1의 인테그린 수용체인 VLA-4(integrin alpha4beta1)의 중화 항체인 나탈리주맙(제품명 티사브리(Tysabri))이 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 크론병(Crohn’s disease)의 치료제로 승인을 받았다. 그러나 면역저하, 뇌염증 관련 질환 발병과 사망률 증가라는 심각한 부작용으로 인해 시장에서 퇴출됐었던 점을 기억해야 한다. 마찬가지로 VLA-4의 리간드인 VCAM-1의 중화항체를 노화 억제제로 개발해 효능을 보인다 한들, 심각한 부작용이 따른다면 의약품으로서의 시장 진출의 길은 멀어진다.  

키스톤 미팅에서 또다른 트와이라잇 존과 같은 연구 결과 중 하나는 노화 방지를 위해서는 젊은이의 피만이 상책이 아니라 결국 꾸준한 전신 운동으로 뇌 건강을 단련하는 것이 신경 생성에 큰 도움이 될 것이라는 내용이었다. 진시황 자신이 불로초를 찾아 열심히 걷고 운동했다면 더 젊게 오래 살았을 것이다. 우리와 우리의 뇌가 젊어 지려면 체육관으로 꾸준히 가는 것이 정답이겠다.