[메디게이트뉴스 박도영 기자] 당뇨병은 대표적인 만성질환으로 국내에서는 30세 이상 성인 7명 중 1명이 당뇨병을 앓고 있을 것으로 추정되며, 해마다 환자수가 증가하고 있다. 당뇨병은 심혈관, 신장, 신경, 안과 질환 등 다양한 합병증을 발생시킬 위험이 있기 때문에 적극적인 혈당 조절이 필요하다.

이와 더불어 최근에는 SGLT2 억제제들이 앞다퉈 심혈관 관련 데이터를 발표하는 등 당뇨병 환자에서 심혈관 관리가 전세계적으로 부각되고 있다. 당뇨병 환자의 65%가 심부전, 심근경색 같은 심혈관질환으로 사망하기 때문이다. 당뇨병 환자의 심부전 발생 비율은 당뇨병이 없는 사람에 비해 남성은 2.4배, 여성은 5.1배나 된다.

또한 당뇨병 환자의 상당수는 또 다른 심혈관질환 위험인자에 노출돼 있다. 대한당뇨병학회에 따르면, 당뇨병과 함께 심혈관질환 위험을 높이는 고혈압, 이상지질혈증을 앓는 환자가 무려 85%였으며, 비만인 환자는 50%에 달했다. 당화혈색소(HbA1c)가 1% 높아질 때마다 심부전 발생 위험이 8% 증가한다는 연구 결과처럼 혈당 조절에 실패하는 것 역시 심혈관질환 위험을 높이는데, 국내 당뇨병 환자 중 혈당을 목표 수치(HbA1c>6.5%) 이내로 조절하는 환자는 4명 중 1명(25.1%)밖에 되지 않는다. 당화혈색소가 8.0% 이상인 환자도 5명 중 1명(20.9%)꼴이었다.

2018년부터 전세계 주요 당뇨병 치료 가이드라인에서는 당뇨 치료제 처방 시 심혈관 질환 여부를 우선적으로 확인하고, 심혈관 질환 예방 효과를 입증한 당뇨병치료제를 선택할 수 있도록 권고하고 있다.
 
자디앙(Jardiance, 성분명 엠파글리플로진)은 EMPA-REG OUTCOME 임상연구를 통해 당뇨병 치료제 중 처음으로 심혈관계 질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사망 감소 결과를 보여준 SGLT2 억제제다. EMPA-REG OUTCOME 하위 분석인 EMPA-REG Renal 연구에서는 심혈관계 질환을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 진행성 신장 질환의 발병 또는 악화 위험을 유의하게 줄이는 것으로 나타났다.

최근 유럽의 허가사항과 EMPA-REG OUTCOME 임상 데이터를 근거로, 자디앙 라벨 내에 심혈관계·심부전 영향과 신장병증 관련 안전성 정보가 업데이트됐다.

메디게이트뉴스는 한국베링거인겔하임 의학부 자디앙 담당 이선우 이사와 장정은 이사를 만나 자디앙 임상연구의 상세 데이터를 살피고, 자디앙만이 가지는 차별점은 무엇인지 알아봤다.

장정은 이사는 올해 4월 말부터 한국베링거인겔하임 의학부 자디앙 팀의 심부전 메디컬 리드(heart failure medical lead)로 합류한 내분비내과 전문의로, 자디앙의 심부전 국내 허가를 위한 의학부 활동을 주도하고 있다.

이선우 이사는 소아내분비 전문의로, 한국베링거인겔하임 의학부에서 트라젠타와 자디앙 대사질환 팀의 메디컬 리드(metabolism medical lead)로 근무하고 있다.
   

SGLT2 억제제 CVOT 중 심혈관 사망을 유의하게 줄인 것은 자디앙이 유일

장 이사는 자디앙이 다른 SGLT2 억제제와 비교했을 때 가지는 차이점으로, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 CVOT(cardiovascular outcome trial) 중 최초로 심혈관계 안전성 이상의 심혈관 질환 이익(cardiovascular benefit)을 입증한 당뇨병 치료제라는 점을 꼽았다.

2007년 TZD 계열 제2형 당뇨병 치료제인 로시글리타존(rosiglitazone)에 대한 메타분석에서 해당 약물이 당뇨병 환자의 급성 심근경색 위험을 증가시키고 심혈관 사망률을 높이는 경향을 보였다는 결과가 발표된 이후, 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)에서 새롭게 출시되는 모든 당뇨병 약제에 대해 심혈관 안전성을 입증해야 한다는 조건을 명시했다.

장 이사는 "동일한 계열 내에서도 서로 다른 약물에 대한 CVOT을 잇따라 발표했고, 이 중 SGLT2 억제제는 EMPA-REG OUTCOME 임상연구를 통해 처음으로 심혈관 안전성을 넘어 심혈관 사건 및 사망률을 감소시키는 결과를 입증한 약물로 이후 SGLT2 억제제의 심혈관 질환에 대한 효과에 관심이 높아지는 계기가 됐다고 생각한다"고 말했다.

그는 "실제 당뇨병 환자의 2/3 정도는 고혈당이나 당뇨병 자체가 아닌 심혈관 질환으로 사망하는 것으로 알려져 있다. 이러한 심혈관 질환이 당뇨병 환자의 주요 사망원인인 만큼 심혈관 질환을 유발할 수 있는 위험인자를 잘 관리하고 심혈관 사망을 낮출 수 있는 치료를 하는 것이 당뇨병 환자들이 건강한 삶을 오래 영위할 수 있도록 하는 가장 좋은 방법이다"고 말했다.

장 이사는 연구마다 대상환자 및 연구 디자인이 상이해 서로 다른 SGLT2 억제제의 임상연구를 직접적으로 비교하기에는 무리가 있지만, 많은 SGLT2 억제제의 CVOT 중 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 사망을 유의하게 감소시키는 약제는 자디앙이 유일하다는 점을 강조했다.

장 이사는 "자디앙의 연구결과 이후 당뇨병 치료의 패러다임에 변화가 있었다고 해도 과언이 아니다"면서 "실제 2018년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인 부터는 메트포르민 이후 약제 선택 시 죽상동맥경화성 심질환 또는 심부전 동반 유무에 따라 약제 선택을 다르게 할 것을 권고하기 시작했고, 만약 이러한 질환이 있는 당뇨병 환자라면 심혈관계 이익을 증명한 자디앙을 포함한 SGLT2 억제제를 우선적으로 사용하도록 하고 있다"고 설명했다.

이어 그는 "이후 유럽당뇨병학회(EASD)를 비롯 대한당뇨병학회에서도 비슷한 취지의 권고안을 발표했으며, 최근 미국과 유럽 심장학회는 심지어 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 보다 우선적으로 SLGT2 억제제를 사용할 것을 권고하는 등 자디앙은 전세계 경구 당뇨병 치료제의 판도를 변화시킨 선두주자라고 생각한다"고 덧붙였다.


리얼월드데이터 연구결과, EMPA-REG OUTCOME 임상연구 뒷받침

자디앙의 심혈관계 안전성을 확인하기 위해 42개국에서 심혈관계 질환 발생 위험이 높은 환자 7020명을 대상으로 EMPA-REG OUTCOME 임상 연구가 시행됐다.

이 연구의 1차 연구목표는 주요심혈관사건(MACE)에 대한 영향을 평가하는 것으로, EMPA-REG OUTCOME 연구를 포함 대부분의 CVOT는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색과 비치명적 뇌졸중 3가지 항목에 대한 MACE(3P-MACE)를 분석한다. 2차 연구목표로 심부전으로 인한 입원률에 대해 추가로 분석했다.
 
장 이사는 "EMPA-REG OUTCOME 연구는 1차 연구 목표인 3P-MACE를 통계적으로 유의하게 14% 감소시켰을 뿐만 아니라 심혈관 사망을 무려 38% 감소시키는 결과를 보였으며, 특히 심부전으로 인한 입원 위험을 35% 감소시키는 결과를 보였다"고 그 결과를 소개했다.

그는 "이러한 심부전에 의한 입원률 감소는 연구 초기부터 관찰됐으며, SGLT2 억제제의 특성 상 체액량 조절과 케톤체를 이용한 에너지 대사조절 등 다양한 기전이 제시됐고, 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에서도 효과가 있을 것이라는 주장 하에 최근 당뇨병 동반 유무와 관계없이 심부전 환자에서 자디앙의 역할을 평가하는 흥미로운 연구들이 진행되고 있다"고 설명했다.
 
지난해 11월 미국심장학회 연례학술대회(AHA 2019)에서 자디앙의 리얼월드 연구인 EMPRISE US 결과가 발표됐고, 이어 12월 부산에서 열린 세계당뇨병연맹 총회에서는 EMPRISE Asia 연구의 첫 번째 유효성 분석 결과가 공개됐다. EMPRISE Asia 연구에는 심혈관계 질환 보유 여부에 관계없이 약 5만 7000명의 일본, 한국 및 대만의 성인 제2형 당뇨병 환자들이 포함됐다.

이 이사는 "EMPRISE US 연구 결과에서는 첫 번째 유효성 분석 결과, 자디앙이 실제 임상 환경에서 DPP-4 억제제 중 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴 대비 심부전에 의한 입원 발생 위험을 49% 감소시켰다"고 설명했다.

또한 "최근에는 한국, 일본, 대만을 포함하는 EMPRISE East Asia 연구가 진행됐다. 각각 2만 8712 쌍의 자디앙과 DPP-4 억제제 사용군을 비교한 1차 분석에서 제2형 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원 위험비는 18%(HR 0.82; 95% CI 0.71-0.94), 모든원인 사망 36% 감소를 보였으며(HR 0.64; 95% CI 0.50-0.81), 말기신장질환에서도 위험비가 감소를 보였다(HR 0.37; 95% CI 0.24-0.58)"면서 "이러한 결과는 EMPA-REG OUTCOME의 결과를 뒷받침하며, 앞으로 지속적인 EMPRISE 연구를 통해 누적된 결과를 보여줄 것을 기대한다"고 밝혔다.
 

심혈장·신장 혜택에 이어 당뇨병 유무 관계없는 심부전서도 효과 확인

EMPA-REG OUTCOME 데이터를 기반으로 2017년 심혈관계 영향과 사망에 대한 결과가 제품 라벨에 반영된 데 이어, EMPA-REG OUTCOME 시험에서 확인된 하위분석결과를 근거로 8월 5일 자디앙의 신장 결과가 라벨에 포함됐다.

이 이사는 "하위분석 결과, 신증의 발생 또는 악화까지 시간에 대한 위험비는 자디앙 사용군에서 0.61(95% CI; 0.53, 0.70)로 나타났으며, 현성알부민뇨가 있는 환자에서 지속적인 정상알부민뇨 또는 미세알부민뇨로의 전환은 위약 대비 자디앙에서 더 높게 나타났다(자디앙 49.7%, 위약 28.8%, 위험비(HR) 1.82, 95 % CI 1.40, 2.37)"면서 "또 다른 하위분석 연구에서, 자디앙은 기저시점에서의 신장 기능과 무관하게 위약 대비 심혈관계 사망 위험을 29%, 모든 원인으로 인한 사망 위험 24%, 심부전으로 인한 입원 위험 39%, 모든 원인으로 인한 입원 위험을 19% 줄인 것으로 나타났다"고 말했다.

그는 이어 "EMPA-REG OUTCOME에는 1517명(26.1%)의 아시아 환자가 포함됐고 CKD 환자의 하위분석에서도 일관된 비율을 나타냈다. 분석 결과, 신규 또는 악화된 신장병증 위험비는 0.64(95% CI; 0.49, 0.83)로 나타나 전체적인 연구 결과와 일치했다"면서 "당뇨병이 있는 환자와 없는 만성신장질환(CKD) 환자의 신기능 악화와 심혈관계 사망 발생에 미치는 자디앙의 효과에 대해 연구하는 임상 EMPA-KIDNEY 임상 연구가 현재 진행 중이며, 지난 3월에는 미국 FDA로부터 패스트트랙을 지정받았다"고 덧붙였다.